Recentemente, la nefronoftisi (NPH) è stata considerata una causa monogenica di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) negli adulti. Tuttavia, l’NPH ad esordio in età adulta è difficile da diagnosticare con precisione e non è stata segnalata in uno studio di coorte. In questo studio, abbiamo valutato il background genetico e le caratteristiche clinico-patologiche dell’NPH negli adulti. Metodi Abbiamo studiato 18 pazienti adulti sporadici sospettati di avere PHN mediante biopsia renale. Abbiamo analizzato 69 geni che causano la malattia renale cistica ereditaria e abbiamo confrontato i risultati clinico-patologici tra pazienti con e senza mutazioni patogene nei geni che causano la PHN. Risultati Sette dei 18 pazienti avevano mutazioni patogene che causavano NPH in NPHP1, NPHP3, NPHP4 o CEP164. Rispetto ai pazienti senza mutazioni patogene, quelli con mutazioni patogene erano significativamente più giovani, ma non differivano significativamente nei classici risultati patologici dell’NPH, come le cisti tubulari. D’altra parte, il numero di tubuli con duplicazione della membrana basale tubolare spessa (TBM), definita come spessa > 10 μm, era significativamente più alto nei pazienti con NPH adulto geneticamente provato rispetto a quelli senza mutazioni patogene. Miofibroblasti positivi all’actina del muscolo liscio (α-SMA) sono stati rilevati all’interno della duplicazione spessa della TBM. Conclusioni Nei pazienti adulti con NPH, il reperto specifico era una duplicazione spessa della TBM. La nostra analisi ha inoltre suggerito che i pazienti più anziani tendevano a non presentare mutazioni patogene, anche quando si sospettava che avessero la PHN mediante biopsia renale. Questi risultati potrebbero rappresentare il nuovo indizio clinico per la diagnosi di NPH nei pazienti adulti. Discussione Per quanto ne sappiamo, questo è stato il primo studio di coorte a indagare i risultati clinicopatologici e il background genetico dei pazienti adulti con NPH. Attraverso l’analisi genetica di 18 pazienti adulti con sospetta NPH mediante biopsia renale, abbiamo riscontrato mutazioni patogene correlate all’NPH in 7 pazienti. Rispetto ai pazienti che non presentavano mutazioni patogene, i pazienti adulti con NPH geneticamente dimostrato erano significativamente più giovani e avevano una proporzione significativamente più alta di maschi, un’incidenza di ipertensione significativamente più bassa e un numero significativamente più alto di tubuli con duplicazione della TBM ispessita. . |
Risultati patologici specifici dell’NPH ad esordio in età adulta
I 3 risultati patologici noti per essere specifici per l’NPH non erano significativamente differenti tra i pazienti adulti con NPH e quelli che non avevano una mutazione che causava l’NPH. Pertanto, abbiamo cercato risultati patologici più nuovi che fossero specifici per i casi di EPN adulti.
Ci siamo concentrati sulla duplicazione della TBM, che è stata segnalata come un altro risultato specifico in NPH. Sebbene la duplicazione della TBM sia stata segnalata in malattie renali non ereditarie, abbiamo notato che le TBM erano piuttosto spesse e raddoppiate nei casi adulti di NPH geneticamente provati.
Ci siamo quindi concentrati sullo spessore della duplicazione della TBM; abbiamo definito la duplicazione spessa della TBM come >10 μm. È interessante notare che il numero di tubuli con duplicazione TBM spessa era significativamente più alto negli NPH adulti geneticamente testati rispetto a quelli senza mutazione patogena.
Duplicazione della spessa membrana basale tubolare. La duplicazione della spessa membrana basale tubolare è stata definita come uno spessore > 10 μm (frecce gialle). (a e b) Paziente numero 883, colorazione con acido periodico-metenamina argento (PAM), ingrandimento 20× e 40×, rispettivamente. (c e d) Paziente numero 478, colorazione PAM, ingrandimento 20× e 40×, rispettivamente. (e ed f) Paziente numero 896, colorazione PAM, ingrandimento 20× e 40×, rispettivamente. Tutte le diapositive sono state scansionate sul sistema NanoZoomer NDP con una risoluzione di 40 × (0,23 μm/pixel) (Hama-matsu Photonics, Hamamatsu-City, Giappone).
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Cos’è la nefronoftisi? Sotto il concetto di nefronoftisi (NPHP), precedentemente noto anche come complesso nefronoftisi-malattia cistica midollare (NPHP-MCKD) e attualmente come ciliopatie correlate alla nefronoftisi (NPHP-RC), troviamo un gruppo di malattie che presentano caratteristiche istologiche, cliniche e comuni condizioni fisiopatologiche che sono conseguenza di mutazioni in più geni che codificano per proteine coinvolte nella composizione e nel corretto funzionamento dell’apparato ciliare (corpi basali, ciglia primarie e centrosomi). Queste mutazioni, classicamente monogeniche e a trasmissione autosomica recessiva, porteranno allo sviluppo di malattie cistiche renali associate o meno a manifestazioni in altri organi e con una progressione tipicamente verso la malattia renale cronica allo stadio terminale (ESRD) nelle prime due decadi di vita. . A causa delle differenze cliniche e genetiche e delle implicazioni prognostiche legate all’età di esordio della malattia, è stata effettuata una classificazione basata sull’età media in cui si sviluppa l’ESRD, suddividendola quindi in tre tipologie.
Ciascuno di essi associa difetti genetici specifici e ha come fattore comune lo sviluppo della nefrite tubulointerstiziale cronica con alterazioni della capacità di concentrazione dell’urina, insieme a deficit di riassorbimento del sodio in alcuni casi, e in tutti mantenendo tipicamente un sedimento all’inizio. tratto urinario senza alterazioni (lieve proteinuria iniziale a basso peso molecolare in alcuni pazienti). |
I ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) in uno studio pionieristico identificano caratteristiche cliniche, genetiche e istopatologiche che possono aiutare a confermare la diagnosi quando si verifica la nefronoftisi negli adulti
La nefronoftisi (NPH) è una malattia renale che colpisce principalmente i bambini. Ora, per la prima volta, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) hanno studiato diversi adulti affetti da NPH e hanno evidenziato caratteristiche cliniche, genetiche e patologiche che potrebbero aiutare a confermare questa difficile diagnosi.
L’NPH è ereditato con modalità autosomica recessiva e, sebbene raro, è la causa genetica più comune di insufficienza renale nei bambini. Il nome deriva da ’nephron’ , l’unità funzionale di filtrazione del rene, e ’phthisis ’, che in greco significa ’deperimento’.
Recenti studi genetici hanno evidenziato che l’NPH può verificarsi anche negli adulti , provocando una malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Tuttavia, esistono solo pochi casi clinici e nessuno studio di coorte, probabilmente a causa della rarità e delle difficoltà diagnostiche.
La diagnosi clinica di NPH negli adulti è problematica perché le caratteristiche cliniche, radiologiche e istologiche non sono specifiche.
Anche le caratteristiche extrarenali sono minori negli adulti. Poiché il trattamento comprende il trapianto di rene e la consulenza genetica, è essenziale una diagnosi precoce e accurata. Takuya Fujimaru, primo autore, spiega di più.
"Attualmente, l’analisi genetica molecolare è l’unico metodo pratico per diagnosticare clinicamente l’NPH. Tuttavia, poiché sono stati identificati più di 25 geni, il sequenziamento di Sanger (un frammento di DNA alla volta) è noioso; completare le mutazioni utilizzando il sequenziamento di prossima generazione (NGS). Pertanto, è richiesta la capacità di sequenziare milioni di frammenti. Sfortunatamente, l’NGS è costoso e ha una disponibilità limitata. Pertanto, il nostro obiettivo è stato quello di indagare il background genetico della nefronoftisi adulta e valutare le caratteristiche cliniche e i cambiamenti patologici in questi pazienti."
Il gruppo di ricerca, proveniente da importanti istituzioni mediche in Giappone, ha studiato 18 pazienti con NPH a esordio in età adulta sospettato da una biopsia renale utilizzando strumenti all’avanguardia come la microscopia elettronica a scansione a basso vuoto e il sequenziamento basato sulla cattura.
Hanno analizzato 69 geni associati alla malattia renale e hanno confrontato pazienti con e senza mutazioni. Sette dei loro pazienti avevano mutazioni che causavano NPH; Erano relativamente giovani, anche se non significativamente diversi nei classici reperti patologici. È interessante notare, tuttavia, che la duplicazione della membrana basale tubolare ispessita (TBM) è stata osservata in molti più tubuli in questi pazienti geneticamente testati.
"La nostra scoperta che la duplicazione della membrana basale tubolare ispessita (TBM) è specifica dell’NPH ad esordio in età adulta è significativa", afferma l’autore corrispondente Eisei Sohara. "Il numero di tubuli che mostrano questo cambiamento patologico ha un potenziale come criterio diagnostico per l’NPH negli adulti. Abbiamo anche osservato che è improbabile che i pazienti più anziani abbiano mutazioni patogene; questo potrebbe essere un nuovo indicatore diagnostico, attraverso test completi contro un pannello target di i geni rimangono necessari.
