Einführung Kürzlich wurde Nephronophthise (NPH) als monogene Ursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD) bei Erwachsenen angesehen. Eine NPH, die im Erwachsenenalter auftritt, ist jedoch schwer genau zu diagnostizieren und wurde in einer Kohortenstudie nicht berichtet. In dieser Studie haben wir den genetischen Hintergrund und die klinisch-pathologischen Merkmale von NPH bei Erwachsenen untersucht. Methoden Wir untersuchten 18 sporadisch auftretende erwachsene Patienten, bei denen aufgrund einer Nierenbiopsie der Verdacht auf PHN bestand. Wir analysierten 69 Gene, die eine erbliche zystische Nierenerkrankung verursachen, und verglichen die klinisch-pathologischen Befunde von Patienten mit und ohne pathogene Mutationen in PHN-verursachenden Genen. Ergebnisse Sieben von 18 Patienten hatten NPH-verursachende pathogene Mutationen in NPHP1, NPHP3, NPHP4 oder CEP164. Im Vergleich zu Patienten ohne pathogene Mutationen waren diejenigen mit pathogenen Mutationen deutlich jünger, unterschieden sich jedoch nicht signifikant in den klassischen pathologischen Befunden der NPH, wie etwa tubulären Zysten. Andererseits war die Anzahl der Tubuli mit einer Duplikation der dicken tubulären Basalmembran (TBM), die als >10 μm dick definiert wurde, bei Patienten mit genetisch nachgewiesener adulter NPH signifikant höher als bei Patienten ohne pathogene Mutationen. Innerhalb der dicken TBM-Duplikation wurden α-Smooth-Muscle-Actin (α-SMA)-positive Myofibroblasten nachgewiesen. Schlussfolgerungen Bei erwachsenen Patienten mit NPH war eine dicke TBM-Duplikation der spezifische Befund. Unsere Analyse ergab auch, dass ältere Patienten tendenziell keine pathogenen Mutationen aufwiesen, selbst wenn bei ihnen aufgrund einer Nierenbiopsie der Verdacht auf PHN bestand. Diese Erkenntnisse könnten der neue klinische Hinweis für die Diagnose von NPH bei erwachsenen Patienten sein. Diskussion Nach unserem besten Wissen war dies die erste Kohortenstudie, die die klinisch-pathologischen Befunde und den genetischen Hintergrund erwachsener Patienten mit NPH untersuchte. Durch die genetische Analyse von 18 erwachsenen Patienten mit Verdacht auf NPH mittels Nierenbiopsie fanden wir bei 7 Patienten pathogene Mutationen im Zusammenhang mit NPH. Im Vergleich zu Patienten ohne pathogene Mutationen waren erwachsene Patienten mit genetisch nachgewiesenem NPH deutlich jünger und hatten einen deutlich höheren Anteil an Männern, eine deutlich geringere Inzidenz von Bluthochdruck und eine deutlich höhere Anzahl an Tubuli mit verdickter TBM-Duplikation. . |
Pathologische Befunde, die für NPH im Erwachsenenalter spezifisch sind
Die drei pathologischen Befunde, von denen bekannt ist, dass sie spezifisch für NPH sind, unterschieden sich nicht signifikant zwischen erwachsenen Patienten mit NPH und denen, die keine NPH-verursachende Mutation aufwiesen. Daher suchten wir nach weiteren neuen pathologischen Befunden, die speziell auf PNH-Fälle bei Erwachsenen zutrafen.
Wir konzentrierten uns auf die TBM-Duplikation, die als weiterer spezifischer Befund bei NPH gemeldet wurde. Obwohl über TBM-Duplikationen bei nicht erblichen Nierenerkrankungen berichtet wurde, stellten wir fest, dass TBMs in genetisch nachgewiesenen NPH-Fällen bei Erwachsenen recht dick und verdoppelt waren.
Daher haben wir uns auf die Dicke der TBM-Vervielfältigung konzentriert; Wir haben eine dicke TBM-Vervielfältigung als >10 μm definiert. Interessanterweise war die Anzahl der Tubuli mit dicker TBM-Duplikation bei genetisch getesteten erwachsenen NPH signifikant höher als bei solchen ohne pathogene Mutation.
Verdoppelung der dicken röhrenförmigen Basalmembran. Eine Verdoppelung der dicken röhrenförmigen Basalmembran wurde als eine Dicke von >10 μm definiert (gelbe Pfeile). (a und b) Patient Nr. 883, Perjodsäure-Methenamin-Silber (PAM)-Färbung, 20-fache bzw. 40-fache Vergrößerung. (c und d) Patient Nr. 478, PAM-Färbung, 20-fache bzw. 40-fache Vergrößerung. (e und f) Patient Nr. 896, PAM-Färbung, 20-fache bzw. 40-fache Vergrößerung. Alle Objektträger wurden auf dem NanoZoomer NDP-System mit einer Auflösung von 40 × (0,23 μm/Pixel) (Hama-matsu Photonics, Hamamatsu-City, Japan) gescannt.
Kommentare
Was ist Nephronophthise? Unter dem Konzept der Nephronophthise (NPHP), früher auch bekannt als Nephronophthisis-medullärer zystischer Krankheitskomplex (NPHP-MCKD) und heute als Ciliopathien im Zusammenhang mit Nephronophthise (NPHP-RC), finden wir eine Gruppe von Krankheiten, die histologisch, klinisch und häufig auftreten pathophysiologische Zustände, die eine Folge von Mutationen in mehreren Genen sind, die Proteine kodieren, die an der Zusammensetzung und korrekten Funktion des Ziliarapparats (Basalkörperchen, primäre Zilien und Zentrosomen) beteiligt sind. Diese Mutationen, die klassisch monogen sind und autosomal-rezessiv vererbt werden, führen zur Entwicklung von zystischen Nierenerkrankungen, die mit Manifestationen in anderen Organen einhergehen oder nicht, und in den ersten beiden Lebensjahrzehnten typischerweise zu einer chronischen Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) führen . Aufgrund der klinischen und genetischen Unterschiede und der prognostischen Auswirkungen, die mit dem Erkrankungsalter verbunden sind, wurde eine Klassifizierung basierend auf dem durchschnittlichen Alter, in dem sich terminale Niereninsuffizienz entwickelt, durchgeführt und somit in drei Typen unterteilt.
Jeder von ihnen bringt spezifische genetische Defekte mit sich und hat als gemeinsamen Faktor die Entwicklung einer chronischen tubulointerstitiellen Nephritis mit Veränderungen in der Fähigkeit, Urin zu konzentrieren, in einigen Fällen zusammen mit einem Mangel an Natriumrückresorption, und in allen Fällen bleibt zu Beginn typischerweise ein Sediment bestehen. Harnwege ohne Veränderungen (leichte anfängliche Proteinurie mit niedrigem Molekulargewicht bei einigen Patienten). |
Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) identifizieren in einer bahnbrechenden Studie klinische, genetische und histopathologische Merkmale, die dabei helfen können, die Diagnose zu bestätigen, wenn bei Erwachsenen eine Nephronophthise auftritt
Nephronophthise (NPH) ist eine Nierenerkrankung, die vor allem Kinder betrifft. Jetzt haben Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) zum ersten Mal mehrere Erwachsene mit NPH untersucht und klinische, genetische und pathologische Merkmale hervorgehoben, die zur Bestätigung dieser anspruchsvollen Diagnose beitragen könnten.
NPH wird autosomal-rezessiv vererbt und ist, obwohl selten, die häufigste genetische Ursache für Nierenversagen bei Kindern. Der Name leitet sich von „Nephron“ , den funktionellen Filtereinheiten der Niere, und „Phthisis“ , was griechisch für „Verschwendung“ ist, ab.
Jüngste genetische Studien haben gezeigt, dass NPH auch bei Erwachsenen auftreten und zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) führen kann. Allerdings gibt es nur wenige Fallberichte und keine Kohortenstudien, möglicherweise aufgrund der Seltenheit und diagnostischen Schwierigkeiten.
Die klinische Diagnose von NPH bei Erwachsenen ist problematisch, da die klinischen, radiologischen und histologischen Merkmale unspezifisch sind.
Sogar extrarenale Merkmale sind bei Erwachsenen geringer. Da die Behandlung eine Nierentransplantation und eine genetische Beratung umfasst, ist eine genaue Frühdiagnose unerlässlich. Takuya Fujimaru, Erstautor, erklärt mehr.
„Derzeit ist die molekulargenetische Analyse die einzige praktikable Methode zur klinischen Diagnose von NPH. Da jedoch mehr als 25 Gene identifiziert wurden, ist die Sanger-Sequenzierung (jeweils ein DNA-Fragment) langwierig; vollständige Mutationen werden mithilfe der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) durchgeführt. Daher ist die Fähigkeit erforderlich, Millionen von Fragmenten zu sequenzieren. Leider ist NGS teuer und nur begrenzt verfügbar. Daher wollten wir den genetischen Hintergrund der Nephronophthise bei Erwachsenen untersuchen und die klinischen Merkmale und pathologischen Veränderungen bei diesen Patienten bewerten.“
Das Forschungsteam, bestehend aus führenden medizinischen Einrichtungen in Japan, untersuchte 18 Patienten mit NPH im Erwachsenenalter, die aufgrund einer Nierenbiopsie vermutet wurden, und nutzte modernste Instrumente wie Niedervakuum-Rasterelektronenmikroskopie und Capture-basierte Sequenzierung.
Sie analysierten 69 mit Nierenerkrankungen assoziierte Gene und verglichen Patienten mit und ohne Mutationen. Sieben ihrer Patienten hatten NPH-verursachende Mutationen; Sie waren vergleichsweise jung, unterschieden sich jedoch im klassischen pathologischen Befund nicht signifikant. Interessanterweise wurde jedoch bei diesen genetisch getesteten Patienten eine Verdoppelung der verdickten tubulären Basalmembran (TBM) in viel mehr Tubuli beobachtet.
„Unsere Feststellung, dass die Verdoppelung der verdickten tubulären Basalmembran (TBM) spezifisch für NPH im Erwachsenenalter ist, ist bedeutsam“, sagt der korrespondierende Autor Eisei Sohara. „Die Anzahl der Tubuli, die diese pathologische Veränderung aufweisen, kann als diagnostisches Kriterium für NPH bei Erwachsenen dienen. Wir haben auch beobachtet, dass ältere Patienten wahrscheinlich keine pathogenen Mutationen haben; dies könnte ein neuer diagnostischer Indikator sein, durch umfassende Tests anhand einer Zielgruppe assoziierter Gene bleiben notwendig.
