Les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline), les ligands de la sous-unité alpha-2-delta des canaux calciques voltage-dépendants et certains antidépresseurs tels que les antidépresseurs tricycliques (ATC) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) sont des médicaments de première intention pour le traitement. de douleur neuropathique et de fibromyalgie.
Ces deux types de médicaments inhibent la douleur chronique en agissant sur le système noradrénergique descendant depuis le locus coeruleus (LC) jusqu’à la corne dorsale de la moelle épinière. Les gabapentinoïdes activent la LC tandis que les antidépresseurs inhibent la recapture de la noradrénaline dans la fente synaptique ; Le résultat dans les deux cas est une augmentation des niveaux de noradrénaline dans la moelle épinière.
| Système d’inhibition noradrénergique descendant (SIND) du LC |
Tous les noyaux noradrénergiques du système nerveux central (SNC) sont situés dans le tronc cérébral et sont classés de A1 à A7 ; le LC (A6) est le plus grand et possède plus de 50 % de tous les neurones noradrénergiques. Les neurones LC se projettent sur presque tout le SNC et modulent les fonctions cognitives (attention et mémoire), le sommeil et l’éveil, l’anxiété et la douleur.
Plusieurs études suggèrent que le SIND du LC ventral diminue la transmission de la douleur rachidienne. Les larges neurones multipolaires du LC qui se projettent vers la corne dorsale de la moelle épinière jouent un rôle déterminant dans l’analgésie endogène.
Dans des conditions physiologiques, la noradrénaline libérée par les axones noradrénergiques descendants exerce des effets antinociceptifs dans la corne dorsale de la colonne vertébrale par stimulation des récepteurs adrénergiques alpha-2 (AR2A) couplés aux protéines G inhibitrices (Gi/o).
L’activation des RA2A présynaptiques dans les voies afférentes est associée à l’inhibition des canaux calciques modulés en tension ; Le résultat est une moindre libération spinale de neurotransmetteurs excitateurs. L’activation du RA2A postsynaptique produit l’ouverture des canaux K+ rectifiants et réduit ainsi l’excitabilité neuronale. Tous ces mécanismes participent au SIND.
Dans des modèles animaux, le SIND s’est révélé efficace contre l’hypersensibilité thermique et dynamique, dans les premiers stades de la douleur neuropathique consécutive à une lésion neuronale, en raison d’une augmentation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). ) dans la corne dorsale de la moelle épinière.
La noradrénaline libérée dans la moelle épinière stimule les interneurones cholinergiques qui libèrent de l’acétylcholine, essentielle pour atténuer l’effet d’hypersensibilité de la noradrénaline spinale après une lésion nerveuse. Le SIND est essentiel pour l’analgésie endogène et représente la cible de nombreux médicaments utilisés dans le traitement des douleurs neuropathiques. Par conséquent, l’activation de la LC est associée à la libération de noradrénaline et à l’excitation des interneurones cholinergiques de la moelle épinière.
| Douleur neuropathique chronique |
Dans le contexte de la douleur neuropathique chronique, les neurones noradrénergiques du LC sont moins sensibles aux stimuli nocifs, de sorte que l’analgésie endogène est compromise, notamment en ce qui concerne la régulation anormale du glutamate astroglial.
Le glutamate est un régulateur primaire de l’excitation des neurones noradrénergiques en agissant sur les récepteurs AMPA. Dans le SNC, il existe deux types de transporteurs de glutamate dans les astroglies qui régulent le glutamate extracellulaire : le transporteur de glutamate 1 (GLT-1) et le transporteur de glutamate-aspartate.
Chez les rats présentant une hypersensibilité chronique, les lésions nerveuses périphériques sont liées à une expression réduite du GLT-1, via l’activation des histones désacétylases (HDAC), et à une augmentation des concentrations basales de glutamate extracellulaire. et moins de libération. De même, les patients souffrant de douleur neuropathique établie ont une capacité réduite d’inhibition physiologique descendante de la douleur.
Gabapentinoïdes
La gabapentine est un anticonvulsivant également associé à des effets analgésiques sur la douleur neuropathique et interagit avec la sous-unité alpha-2-delta des canaux calciques modulés en tension qui régulent la libération d’acides aminés excitateurs dans la moelle.
Le SIND joue un rôle important dans l’analgésie associée à la gabapentine. L’épuisement ou le blocage de la signalisation noradrénergique dans la moelle épinière de souris suite à une lésion nerveuse périphérique abolit l’effet analgésique de la gabapentine.
Le médicament agit de la même manière chez les humains ; L’administration orale de la dose produisant une analgésie post-chirurgicale s’accompagne d’une augmentation de la concentration de noradrénaline dans le liquide céphalo-rachidien des patients souffrant de douleurs articulaires qui subiront une chirurgie orthopédique.
Prises ensemble, les données suggèrent que le SIND joue un rôle essentiel dans l’efficacité analgésique de la gabapentine.
Bien que le médicament n’exerce pas d’effets directs sur les récepteurs GABA ou sur la libération spinale de GABA, il modifie la libération de GABA dans le cerveau de manière différentielle selon la région cérébrale.
Chez les rongeurs souffrant de douleurs neuropathiques précoces, 2 à 3 semaines après une lésion nerveuse périphérique, l’analgésie induite par la gabapentine et l’activation des neurones LC sont supprimées par le blocage des récepteurs AMPA du glutamate. De plus, le médicament réduit non seulement l’influence du GABA dans la LC, mais induit également la libération de glutamate dans la LC, avec l’activation du SIND.
Chez le rat, 2 à 3 semaines après une lésion nerveuse périphérique, le blocage sélectif du GLT-1 dans la LC supprime les effets de la gabapentine sur les taux de glutamate et l’hypersensibilité. Par conséquent, la libération de glutamate médiée par le GLT-1 dans les astrocytes serait essentielle aux effets analgésiques de la gabapentine.
L’ensemble des résultats suggère que le médicament inhibe la libération présynaptique de GABA et induit la libération de glutamate dans les astrocytes du LC, augmentant ainsi l’activité neuronale du LC et du SIND, au moins dans les premiers stades de la douleur neuropathique.
Cependant, contrairement à ce qui a été observé dans les modèles animaux, la gabapentine ne soulage souvent pas complètement la douleur neuropathique chez l’homme, probablement parce que l’expression du GLT-1 dans la LC diminue d’environ 80 % 8 semaines après l’apparition d’une lésion neuronale (des études expérimentales sont menées dans le cadre d’études expérimentales). 3 à 4 semaines après une lésion nerveuse périphérique).
L’acide valproïque inhibe l’action de l’HDAC et augmente la diminution de l’expression du GLT-1 dans la LC. À l’avenir, il sera intéressant de déterminer si l’administration d’acide valproïque est associée à la guérison de l’analgésie induite par la gabapentine et à des bénéfices additifs en termes de soulagement des douleurs neuropathiques chroniques réfractaires au traitement exclusif par cet agent.
| Antidépresseurs |
La douleur chronique génère de l’anxiété, un état dépressif et une perception accrue de la douleur. Cependant, les effets analgésiques des antidépresseurs ne dépendent pas de l’action primaire de ces médicaments, puisqu’ils soulagent également la douleur chez les patients non dépressifs. De plus, les effets analgésiques surviennent rapidement (en une semaine environ), tandis que l’efficacité des antidépresseurs est observée 2 à 4 semaines après le début du traitement.
Les antidépresseurs agissent essentiellement par modulation des transporteurs de noradrénaline et de sérotonine (5-HT). L’inhibition de la recapture de ces neurotransmetteurs est associée à une augmentation des taux de 5-HT dans la fente synaptique du SNC. L’efficacité analgésique des différents médicaments est comparée au « nombre à traiter », c’est-à-dire au nombre de patients chez lesquels le traitement réduit la douleur d’au moins 50 %.
Plus le NNT est faible, plus le médicament est efficace. Chez les patients atteints de polyneuropathie douloureuse, le NNT des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (nortriptyline, désipramine) est de 2,5, tandis que celui des IRSN est de 5 et celui des inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS) est de 6,8. . Ainsi, l’inhibition du recaptage de la noradrénaline joue un rôle plus important que la 5-HT dans les effets des antidépresseurs pour le soulagement de la douleur neuropathique.
Des études animales ont montré que l’augmentation des taux de noradrénaline dans la corne dorsale de la colonne vertébrale participe à l’inhibition de la douleur neuropathique associée à l’utilisation d’antidépresseurs. Chez le rat, l’administration intrapéritonéale de duloxétine, un IRSN, inhibe l’hypersensibilité pendant environ 4 heures, mais l’effet disparaît au bout d’environ 24 heures.
L’hypersensibilité diminue progressivement avec l’administration répétée de duloxétine et revient à des valeurs normales après un traitement de 3 jours consécutifs. L’effet inhibiteur de la duloxétine est supprimé par l’injection intrathécale d’antagonistes du RA2A. De même, l’administration intrapéritonéale d’amitriptyline, un TCA, pendant plusieurs jours consécutifs supprime lentement l’hypersensibilité après une lésion nerveuse périphérique, une action qui est inversée par l’injection intrathécale d’antagonistes RA2A. L’ensemble des informations indique que le principal mécanisme d’action des antidépresseurs, pour soulager la douleur neuropathique, est l’augmentation de la noradrénaline dans la moelle épinière.
Le LC se caractérise par la présentation d’une activité neuronale tonique et phasique ; cette dernière est excitatrice et apparaît peu de temps après la libération des acides aminés excitateurs, essentiellement du glutamate dans la LC. Chez le rat, des stimuli nocifs stimulent l’activité phasique de la LC, induisant ainsi une libération bilatérale de noradrénaline par projections vers la corne dorsale de la moelle épinière.
Chez les animaux de laboratoire, les taux de noradrénaline dans la colonne vertébrale augmentent avec l’injection de capsaïcine, ce qui compromet l’analgésie induite par un stimulus (NAI). La douleur associée à l’injection de capsaïcine induit une activation phasique de la LC, avec libération de noradrénaline dans la moelle épinière, impliquée dans les effets antinociceptifs via RA2A.
Dans les modèles animaux de douleur neuropathique, 6 semaines après une lésion nerveuse, l’AIEN n’est plus observé et les taux de noradrénaline n’augmentent plus dans la moelle épinière. Lorsque l’activité tonique du LC augmente en raison de lésions nerveuses périphériques, la réactivité phasique au stimulus nocif disparaît. L’implication de l’AIEN chez les animaux est récupérée avec l’administration de duloxétine et d’amitriptyline pendant plusieurs jours.
L’administration chronique d’antidépresseurs est associée à une expression accrue de l’ARN messager du BDNF dans l’hippocampe du rat et dans la culture d’astrocytes ; l’effet est éliminé par l’application d’antagonistes des récepteurs BDNF. Ainsi, la fonction LC compromise suite à des lésions nerveuses périphériques peut être atténuée par l’utilisation d’antidépresseurs en augmentant les niveaux de BDNF.
| Stratégies pour traiter la douleur neuropathique |
La stratégie optimale pour soulager la douleur neuropathique n’a pas été définie avec précision. Des études animales ont montré que les gabapentinoïdes stimulent la LC et activent le SIND. Les antidépresseurs augmentent les niveaux de noradrénaline dans la moelle épinière et participent à la récupération de la réactivité de la LC après une lésion nerveuse.
Dans ce contexte, les gabapentinoïdes seraient plus utiles pour un soulagement précoce des douleurs neuropathiques ; Lorsque le traitement n’est pas efficace, ils peuvent être remplacés par des antidépresseurs ou un traitement combiné peut être indiqué. Cependant, dans les douleurs neuropathiques tardives, de l’acide valproïque (un inhibiteur des HDAC) pourrait être ajouté.
| Conclusions |
Les gabapentinoïdes et les antidépresseurs utilisent le SIND pour inhiber la douleur chronique, y compris la douleur neuropathique. Les gabapentinoïdes activent la LC en inhibant la libération de GABA et en induisant la libération de glutamate, augmentant ainsi les niveaux de noradrénaline dans la moelle épinière. Les antidépresseurs augmentent la concentration de noradrénaline dans la moelle épinière en supprimant sa recapture.
L’accumulation de noradrénaline inhibe la douleur chronique en agissant sur RA2A. Cependant, la fonction SIND est compromise dans l’état de douleur neuropathique chronique ; les antidépresseurs et les inhibiteurs d’HDAC pourraient restaurer l’activité de ce système. L’ensemble des résultats suggère que la récupération du SIND pourrait être un mécanisme important pour le traitement de la douleur chronique.
SIIC- Société Ibéro-Américaine d’Information Scientifique
