| Einführung |
Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin), Liganden der Alpha-2-Delta-Untereinheit spannungsgesteuerter Kalziumkanäle, und bestimmte Antidepressiva wie trizyklische Antidepressiva (TCAs) und Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) sind Arzneimittel der ersten Wahl für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Fibromyalgie.
Diese beiden Arten von Arzneimitteln hemmen chronische Schmerzen, indem sie auf das absteigende noradrenerge System vom Locus coeruleus (LC) bis zum Hinterhorn des Rückenmarks wirken. Gabapentinoide aktivieren den LC, während Antidepressiva die Wiederaufnahme von Noradrenalin im synaptischen Spalt hemmen; Die Folge ist in beiden Fällen ein erhöhter Noradrenalinspiegel im Rückenmark.
| Absteigendes noradrenerges Hemmsystem (SIND) vom LC |
Alle noradrenergen Kerne des Zentralnervensystems (ZNS) liegen im Hirnstamm und werden als A1 bis A7 klassifiziert; Der LC (A6) ist der größte und beherbergt mehr als 50 % aller noradrenergen Neuronen. LC-Neuronen projizieren fast das gesamte ZNS und modulieren kognitive Funktionen (Aufmerksamkeit und Gedächtnis), Schlaf und Wachheit, Angst und Schmerz.
Mehrere Studien legen nahe, dass SIND vom ventralen LC die Schmerzübertragung in der Wirbelsäule verringert. Eine entscheidende Rolle bei der endogenen Analgesie spielen breite multipolare Neuronen des LC, die bis zum Hinterhorn des Rückenmarks projizieren.
Unter physiologischen Bedingungen übt Noradrenalin, das von absteigenden noradrenergen Axonen freigesetzt wird, eine antinozizeptive Wirkung im Rückenhorn der Wirbelsäule aus, indem es Alpha-2-adrenerge Rezeptoren (AR2A) stimuliert, die an inhibitorische G-Proteine (Gi/o) gekoppelt sind.
Die Aktivierung präsynaptischer RA2As in afferenten Bahnen ist mit der Hemmung spannungsmodulierter Kalziumkanäle verbunden; Das Ergebnis ist eine geringere Freisetzung erregender Neurotransmitter über die Wirbelsäule. Die Aktivierung von postsynaptischem RA2A führt zur Öffnung gleichrichtender K+-Kanäle und verringert somit die neuronale Erregbarkeit. Alle diese Mechanismen sind am SIND beteiligt.
In Tiermodellen erwies sich SIND als wirksam gegen thermische und dynamische Überempfindlichkeit in den frühen Stadien neuropathischer Schmerzen nach einer neuronalen Schädigung als Folge eines erhöhten neurotrophen Faktors aus dem Gehirn (BDNF). ) im Hinterhorn des Rückenmarks.
Im Rückenmark freigesetztes Noradrenalin stimuliert cholinerge Interneurone, die Acetylcholin freisetzen, das für die Abschwächung der Überempfindlichkeitswirkung von Noradrenalin im Rückenmark nach einer Nervenschädigung unerlässlich ist. SIND ist für die endogene Analgesie von wesentlicher Bedeutung und stellt das Ziel zahlreicher Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen dar. Daher ist die Aktivierung des LC mit der Freisetzung von Noradrenalin und der Erregung cholinerger Interneurone im Rückenmark verbunden.
| Chronischer neuropathischer Schmerz |
Im Zusammenhang mit chronischen neuropathischen Schmerzen reagieren noradrenerge Neuronen im LC weniger auf schädliche Reize, so dass die endogene Analgesie beeinträchtigt ist, insbesondere im Hinblick auf eine abnormale astrogliale Glutamatregulation.
Glutamat ist ein Hauptregulator der Erregung noradrenerger Neuronen, indem es auf AMPA-Rezeptoren einwirkt. Im ZNS gibt es in Astroglia zwei Arten von Glutamattransportern, die extrazelluläres Glutamat regulieren: den Glutamattransporter 1 (GLT-1) und den Glutamat-Aspartat-Transporter.
Bei Ratten mit chronischer Überempfindlichkeit stehen periphere Nervenschäden im Zusammenhang mit einer verringerten GLT-1-Expression durch Aktivierung von Histondeacetylasen (HDACs) und erhöhten basalen extrazellulären Glutamatkonzentrationen. und weniger Freisetzung davon. Ebenso haben Patienten mit etablierten neuropathischen Schmerzen eine verminderte Fähigkeit zur absteigenden physiologischen Schmerzhemmung.
Gabapentinoide
Gabapentin ist ein Antikonvulsivum, das auch mit analgetischen Wirkungen bei neuropathischen Schmerzen in Verbindung gebracht wird und mit der Alpha-2-Delta-Untereinheit spannungsmodulierter Kalziumkanäle interagiert, die die Freisetzung erregender Aminosäuren im Mark regulieren.
SIND spielt eine wichtige Rolle bei der mit Gabapentin verbundenen Analgesie. Eine Erschöpfung oder Blockade der noradrenergen Signalübertragung im Rückenmark von Mäusen nach einer peripheren Nervenverletzung hebt die analgetische Wirkung von Gabapentin auf.
Das Medikament wirkt beim Menschen ähnlich; Die orale Verabreichung der Dosis, die zu einer postoperativen Analgesie führt, geht mit einem Anstieg der Noradrenalinkonzentration in der Liquor cerebrospinalis bei Patienten mit Gelenkschmerzen einher, die sich einer orthopädischen Operation unterziehen müssen.
Zusammengenommen legen die Daten nahe, dass SIND eine entscheidende Rolle für die analgetische Wirksamkeit von Gabapentin spielt.
Obwohl das Medikament keine direkte Wirkung auf die GABA-Rezeptoren oder die GABA-Freisetzung im Rückenmark hat, verändert es die GABA-Freisetzung im Gehirn je nach Gehirnregion unterschiedlich.
Bei Nagetieren mit frühen neuropathischen Schmerzen werden 2 bis 3 Wochen nach der peripheren Nervenschädigung die Gabapentin-induzierte Analgesie und die Aktivierung von LC-Neuronen durch die Blockade der AMPA-Glutamatrezeptoren unterdrückt. Darüber hinaus reduziert das Medikament nicht nur den Einfluss von GABA im LC, sondern induziert auch die Freisetzung von Glutamat im LC mit der Aktivierung des SIND.
Bei Ratten werden 2 bis 3 Wochen nach der peripheren Nervenschädigung durch die selektive Blockade von GLT-1 im LC die Auswirkungen von Gabapentin auf den Glutamatspiegel und die Überempfindlichkeit aufgehoben. Daher wäre die GLT-1-vermittelte Glutamatfreisetzung in Astrozyten für die analgetische Wirkung von Gabapentin von wesentlicher Bedeutung.
Die Ergebnisse insgesamt legen nahe, dass das Medikament die präsynaptische Freisetzung von GABA hemmt und die Freisetzung von Glutamat in den Astrozyten des LC induziert, wodurch die neuronale Aktivität des LC und des SIND zumindest in den frühen Stadien neuropathischer Schmerzen erhöht wird.
Anders als in Tiermodellen beobachtet, lindert Gabapentin neuropathische Schmerzen beim Menschen jedoch häufig nicht vollständig, wahrscheinlich weil die GLT-1-Expression im LC 8 Wochen nach dem Auftreten einer neuronalen Schädigung um etwa 80 % abnimmt (experimentelle Studien werden im Rahmen von Experimenten durchgeführt). 3 bis 4 Wochen nach einer peripheren Nervenverletzung).
Valproinsäure hemmt die HDAC-Wirkung und erhöht die verminderte Expression von GLT-1 im LC. In der Zukunft wird es interessant sein zu bestimmen, ob die Verabreichung von Valproinsäure mit der Erholung von der Gabapentin-induzierten Analgesie und mit zusätzlichen Vorteilen in Bezug auf die Linderung chronischer neuropathischer Schmerzen verbunden ist, die auf eine ausschließliche Behandlung mit diesem Wirkstoff nicht ansprechen.
| Antidepressiva |
Chronischer Schmerz führt zu Angstzuständen, einem depressiven Zustand und einer erhöhten Schmerzwahrnehmung. Die analgetische Wirkung von Antidepressiva hängt jedoch nicht von der primären Wirkung dieser Medikamente ab, da sie auch bei Patienten ohne Depression Schmerzen lindern. Darüber hinaus tritt die analgetische Wirkung schnell ein (innerhalb etwa einer Woche), während die antidepressive Wirksamkeit 2 bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet wird.
Antidepressiva wirken im Wesentlichen durch die Modulation der Transporter Noradrenalin und Serotonin (5-HT). Die Hemmung der Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter ist mit einem Anstieg der 5-HT-Spiegel im synaptischen Spalt des ZNS verbunden. Dabei wird die analgetische Wirksamkeit der verschiedenen Medikamente mit der „number needed to treat“ verglichen, also der Zahl der Patienten, bei denen die Behandlung die Schmerzen um mindestens 50 % lindert.
Je niedriger die NNT, desto größer ist die Wirksamkeit des Arzneimittels. Bei Patienten mit schmerzhafter Polyneuropathie beträgt die NNT von Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Nortriptylin, Desipramin) 2,5, die von SNRIs 5 und die von selektiven Serotoninhemmern (SSRIs) 6,8. . Daher spielt die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme eine wichtigere Rolle als 5-HT bei der Wirkung von Antidepressiva zur Linderung neuropathischer Schmerzen.
Tierstudien zeigten, dass erhöhte Noradrenalinspiegel im Rückenhorn der Wirbelsäule an der Hemmung neuropathischer Schmerzen im Zusammenhang mit der Einnahme von Antidepressiva beteiligt sind. Bei Ratten hemmt die intraperitoneale Verabreichung von Duloxetin, einem SNRI, die Überempfindlichkeit für etwa 4 Stunden, die Wirkung verschwindet jedoch nach etwa 24 Stunden.
Die Überempfindlichkeit nimmt bei wiederholter Verabreichung von Duloxetin allmählich ab und kehrt nach drei aufeinanderfolgenden Behandlungstagen auf normale Werte zurück. Die hemmende Wirkung von Duloxetin wird durch intrathekale Injektion von RA2A-Antagonisten unterdrückt. Ebenso unterdrückt die intraperitoneale Verabreichung von Amitriptylin, einem TCA, über mehrere Tage hintereinander langsam die Überempfindlichkeit nach einer peripheren Nervenverletzung, eine Wirkung, die durch die intrathekale Injektion von RA2A-Antagonisten umgekehrt wird. Zusammengenommen deuten die Informationen darauf hin, dass der Hauptwirkungsmechanismus von Antidepressiva bei der Linderung neuropathischer Schmerzen der Anstieg von Noradrenalin im Rückenmark ist.
Der LC zeichnet sich dadurch aus, dass er tonische und phasische neuronale Aktivität aufweist; Letzteres ist anregend und erscheint kurz nach der Freisetzung anregender Aminosäuren, im Wesentlichen Glutamat, im LC. Bei Ratten stimulieren schädliche Reize die phasische Aktivität des LC und induzieren dadurch eine bilaterale Freisetzung von Noradrenalin durch Projektionen zum Hinterhorn des Rückenmarks.
Bei Versuchstieren steigt der Noradrenalinspiegel im Rückenmark mit der Injektion von Capsaicin an, was die durch schädliche Reize induzierte Analgesie (NAI) beeinträchtigt. Der mit der Capsaicin-Injektion verbundene Schmerz induziert eine phasenweise Aktivierung von LC mit der Freisetzung von Noradrenalin im Rückenmark, das über RA2A an der antinozizeptiven Wirkung beteiligt ist.
In Tiermodellen für neuropathische Schmerzen wird 6 Wochen nach der Nervenverletzung kein AIEN mehr beobachtet und der Noradrenalinspiegel im Rückenmark ist nicht mehr erhöht. Wenn die tonische Aktivität des LC infolge einer peripheren Nervenschädigung zunimmt, verschwindet die phasische Reaktion auf den schädlichen Reiz. Die Beteiligung von AIEN bei Tieren wird durch die mehrtägige Verabreichung von Duloxetin und Amitriptylin behoben.
Die chronische Verabreichung von Antidepressiva ist mit einer erhöhten Expression der BDNF-Messenger-RNA im Hippocampus der Ratte und in Astrozytenkulturen verbunden; Der Effekt wird durch die Anwendung von BDNF-Rezeptorantagonisten aufgehoben. Daher kann eine beeinträchtigte LC-Funktion nach einer peripheren Nervenschädigung durch den Einsatz von Antidepressiva durch Erhöhung des BDNF-Spiegels abgeschwächt werden.
| Strategien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen |
Die optimale Strategie zur Linderung neuropathischer Schmerzen ist nicht genau definiert. Tierstudien zeigten, dass Gabapentinoide LC stimulieren und SIND aktivieren. Antidepressiva erhöhen den Noradrenalinspiegel im Rückenmark und sind an der Wiederherstellung der LC-Reaktivität nach einer Nervenschädigung beteiligt.
In diesem Zusammenhang wären Gabapentinoide für die frühzeitige Linderung neuropathischer Schmerzen nützlicher; Wenn die Behandlung nicht wirksam ist, können sie durch Antidepressiva ersetzt werden oder es kann eine kombinierte Behandlung angezeigt sein. Bei späten neuropathischen Schmerzen könnte jedoch Valproinsäure (ein HDAC-Inhibitor) hinzugefügt werden.
| Schlussfolgerungen |
Gabapentinoide und Antidepressiva nutzen SIND zur Hemmung chronischer Schmerzen, einschließlich neuropathischer Schmerzen. Gabapentinoide aktivieren die LC, indem sie die GABA-Freisetzung hemmen und die Glutamatfreisetzung induzieren, wodurch der Noradrenalinspiegel im Rückenmark erhöht wird. Antidepressiva erhöhen die Konzentration von Noradrenalin im Rückenmark, indem sie dessen Wiederaufnahme unterdrücken.
Die Anreicherung von Noradrenalin hemmt chronische Schmerzen, indem es auf RA2A einwirkt. Allerdings ist die SIND-Funktion im chronischen neuropathischen Schmerzzustand beeinträchtigt; Antidepressiva und HDAC-Hemmer könnten die Aktivität dieses Systems wiederherstellen. Die Ergebnisse insgesamt legen nahe, dass die SIND-Erholung ein wichtiger Mechanismus zur Behandlung chronischer Schmerzen sein könnte.
SIIC – Iberoamerikanische Gesellschaft für wissenschaftliche Information
