I gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), ligandi della subunità alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e alcuni antidepressivi come gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) sono farmaci di prima linea per il trattamento del dolore neuropatico e della fibromialgia.
Questi due tipi di farmaci inibiscono il dolore cronico agendo sul sistema noradrenergico discendente dal locus coeruleus (LC) al corno dorsale del midollo spinale. I gabapentinoidi attivano la LC mentre gli antidepressivi inibiscono la ricaptazione della noradrenalina nella fessura sinaptica; Il risultato in entrambi i casi è un aumento dei livelli di norepinefrina nel midollo spinale.
| Sistema di inibizione noradrenergica discendente (SIND) dal LC |
Tutti i nuclei noradrenergici del sistema nervoso centrale (SNC) sono localizzati nel tronco encefalico e sono classificati da A1 ad A7; il LC (A6) è il più grande e contiene più del 50% di tutti i neuroni noradrenergici. I neuroni LC proiettano a quasi tutto il sistema nervoso centrale e modulano le funzioni cognitive (attenzione e memoria), il sonno e la veglia, l’ansia e il dolore.
Diversi studi hanno suggerito che il SIND del LC ventrale diminuisce la trasmissione del dolore spinale. I neuroni multipolari larghi del LC che proiettano al corno dorsale del midollo spinale svolgono un ruolo decisivo nell’analgesia endogena.
In condizioni fisiologiche, la noradrenalina rilasciata dagli assoni noradrenergici discendenti esercita effetti antinocicettivi nel corno dorsale spinale attraverso la stimolazione dei recettori adrenergici alfa-2 (AR2A) accoppiati alle proteine G inibitorie (Gi/o).
L’attivazione degli RA2A presinaptici nelle vie afferenti è associata all’inibizione dei canali del calcio modulati in tensione; Il risultato è un minore rilascio spinale di neurotrasmettitori eccitatori. L’attivazione del RA2A postsinaptico produce l’apertura dei canali rettificanti del K+ e quindi riduce l’eccitabilità neuronale. Tutti questi meccanismi partecipano al SIND.
Nei modelli animali, il SIND si è rivelato efficace contro l’ipersensibilità termica e dinamica, nelle prime fasi del dolore neuropatico successivo al danno neuronale, come conseguenza dell’aumento del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). ) nel corno dorsale del midollo spinale.
La noradrenalina rilasciata nel midollo spinale stimola gli interneuroni colinergici che rilasciano acetilcolina, essenziale per attenuare l’effetto di ipersensibilità della norepinefrina spinale dopo il danno ai nervi. La SIND è essenziale per l’analgesia endogena e rappresenta il bersaglio di numerosi farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico. Pertanto, l’attivazione della LC è associata al rilascio di norepinefrina e all’eccitazione degli interneuroni colinergici nel midollo spinale.
| Dolore neuropatico cronico |
Nel contesto del dolore neuropatico cronico, i neuroni noradrenergici nel LC sono meno reattivi agli stimoli nocivi, tanto che l’analgesia endogena è compromessa, in particolare rispetto alla regolazione anormale del glutammato astrogliale.
Il glutammato è un regolatore primario dell’eccitazione dei neuroni noradrenergici agendo sui recettori AMPA. Nel sistema nervoso centrale, ci sono due tipi di trasportatori del glutammato nell’astroglia che regolano il glutammato extracellulare: il trasportatore del glutammato 1 (GLT-1) e il trasportatore del glutammato-aspartato.
Nei ratti con ipersensibilità cronica, il danno ai nervi periferici è correlato alla ridotta espressione di GLT-1, attraverso l’attivazione delle istone deacetilasi (HDAC) e all’aumento delle concentrazioni basali di glutammato extracellulare. e meno rilascio di esso. Allo stesso modo, i pazienti con dolore neuropatico accertato hanno una ridotta capacità di inibizione fisiologica discendente del dolore.
Gabapentinoidi
Il gabapentin è un anticonvulsivante associato anche ad effetti analgesici nel dolore neuropatico e interagisce con la subunità alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio modulati che regolano il rilascio di aminoacidi eccitatori nel midollo.
La SIND svolge un ruolo importante nell’analgesia associata al gabapentin. L’esaurimento o il blocco della segnalazione noradrenergica nel midollo spinale dei topi in seguito a lesione dei nervi periferici abolisce l’effetto analgesico del gabapentin.
Il farmaco agisce in modo simile negli esseri umani; La somministrazione orale della dose che produce analgesia postoperatoria è accompagnata da un aumento della concentrazione di norepinefrina nel liquido cerebrospinale dei pazienti con dolori articolari che verranno sottoposti a chirurgia ortopedica.
Nel loro insieme, i dati suggeriscono che il SIND gioca un ruolo critico nell’efficacia analgesica del gabapentin.
Sebbene il farmaco non eserciti effetti diretti sui recettori GABA o sul rilascio spinale di GABA, modifica il rilascio di GABA nel cervello in modo differenziale a seconda della regione del cervello.
Nei roditori con dolore neuropatico precoce, 2 o 3 settimane dopo il danno ai nervi periferici, l’analgesia indotta da gabapentin e l’attivazione dei neuroni LC vengono soppressi dal blocco dei recettori del glutammato AMPA. Inoltre, il farmaco non solo riduce l’influenza del GABA nella LC, ma induce anche il rilascio di glutammato nella LC, con l’attivazione del SIND.
Nei ratti, 2 o 3 settimane dopo il danno ai nervi periferici, il blocco selettivo del GLT-1 nel LC abolisce gli effetti del gabapentin sui livelli di glutammato e sull’ipersensibilità. Pertanto, il rilascio di glutammato mediato da GLT-1 negli astrociti sarebbe essenziale per gli effetti analgesici del gabapentin.
L’insieme dei risultati suggerisce che il farmaco inibisce il rilascio presinaptico di GABA e induce il rilascio di glutammato negli astrociti del LC, aumentando così l’attività neuronale del LC e del SIND, almeno nelle prime fasi del dolore neuropatico.
Tuttavia, a differenza di quanto osservato nei modelli animali, gabapentin spesso non allevia completamente il dolore neuropatico nell’uomo, probabilmente perché l’espressione di GLT-1 nella LC diminuisce di circa l’80% dopo 8 settimane dal verificarsi del danno neuronale (studi sperimentali sono condotti in 3-4 settimane dopo la lesione del nervo periferico).
L’acido valproico inibisce l’azione dell’HDAC e aumenta la ridotta espressione di GLT-1 nella LC. In futuro, sarà interessante determinare se la somministrazione di acido valproico è associata al recupero dall’analgesia indotta da gabapentin e con benefici aggiuntivi in termini di sollievo del dolore neuropatico cronico refrattario al trattamento esclusivo con questo agente.
| Antidepressivi |
Il dolore cronico genera ansia, stato depressivo e aumento della percezione del dolore. Tuttavia, gli effetti analgesici degli antidepressivi non dipendono dall’azione primaria di questi farmaci, poiché alleviano il dolore anche nei pazienti senza depressione. Inoltre, gli effetti analgesici si manifestano rapidamente (entro circa una settimana), mentre l’efficacia antidepressiva si osserva da 2 a 4 settimane dopo l’inizio del trattamento.
Gli antidepressivi agiscono essenzialmente attraverso la modulazione dei trasportatori della norepinefrina e della serotonina (5-HT). L’inibizione della ricaptazione di questi neurotrasmettitori è associata ad un aumento dei livelli di 5-HT nella fessura sinaptica del sistema nervoso centrale. L’efficacia analgesica dei diversi farmaci viene confrontata con il “numero necessario da trattare”, cioè il numero di pazienti in cui il trattamento riduce il dolore almeno del 50%.
Più basso è l’NNT, maggiore è l’efficacia del farmaco. Nei pazienti con polineuropatia dolorosa, l’NNT degli inibitori della ricaptazione della norepinefrina (nortriptilina, desipramina) è 2,5, mentre quello degli SNRI è 5 e quello degli inibitori selettivi della serotonina (SSRI) è 6,8. . Pertanto, l’inibizione della ricaptazione della norepinefrina gioca un ruolo più importante della 5-HT negli effetti degli antidepressivi per il sollievo del dolore neuropatico.
Studi sugli animali hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di norepinefrina nel corno dorsale spinale partecipa all’inibizione del dolore neuropatico associato all’uso di antidepressivi. Nei ratti, la somministrazione intraperitoneale di duloxetina, un SNRI, inibisce l’ipersensibilità per circa 4 ore, ma l’effetto scompare entro circa 24 ore.
L’ipersensibilità diminuisce gradualmente con la somministrazione ripetuta di duloxetina e ritorna ai valori normali dopo il trattamento per 3 giorni consecutivi. L’effetto inibitorio della duloxetina viene soppresso mediante iniezione intratecale di antagonisti RA2A. Allo stesso modo, la somministrazione intraperitoneale di amitriptilina, un TCA, per diversi giorni consecutivi sopprime lentamente l’ipersensibilità dopo lesione dei nervi periferici, un’azione che viene invertita dall’iniezione intratecale di antagonisti RA2A. L’insieme delle informazioni indica che il principale meccanismo d’azione degli antidepressivi, nell’alleviare il dolore neuropatico, è l’aumento della norepinefrina nel midollo spinale.
La LC è caratterizzata dalla presentazione di attività neuronale tonica e fasica; quest’ultimo è eccitatorio e compare poco dopo il rilascio degli aminoacidi eccitatori, essenzialmente il glutammato nella LC. Nei ratti, stimoli nocivi stimolano l’attività fasica della LC, inducendo così il rilascio bilaterale di norepinefrina attraverso proiezioni al corno dorsale del midollo spinale.
Negli animali da esperimento, i livelli di norepinefrina spinale aumentano con l’iniezione di capsaicina, che compromette l’analgesia indotta da stimoli nocivi (NAI). Il dolore associato all’iniezione di capsaicina induce l’attivazione fasica delle LC, con rilascio di norepinefrina nel midollo spinale, coinvolta negli effetti antinocicettivi attraverso RA2A.
Nei modelli animali di dolore neuropatico, 6 settimane dopo la lesione del nervo, l’AIEN non è più osservata e i livelli di norepinefrina non sono più aumentati nel midollo spinale. Quando l’attività tonica del LC aumenta in conseguenza del danno dei nervi periferici, la reattività fasica allo stimolo nocivo scompare. Il coinvolgimento di AIEN negli animali viene recuperato con la somministrazione di duloxetina e amitriptilina per diversi giorni.
La somministrazione cronica di antidepressivi è associata ad una maggiore espressione dell’RNA messaggero del BDNF nell’ippocampo del ratto e nella coltura di astrociti; l’effetto viene eliminato mediante l’applicazione degli antagonisti del recettore del BDNF. Pertanto, la funzione LC compromessa a seguito di un danno ai nervi periferici può essere attenuata con l’uso di antidepressivi aumentando i livelli di BDNF.
| Strategie per affrontare il dolore neuropatico |
La strategia ottimale per alleviare il dolore neuropatico non è stata definita con precisione. Studi sugli animali hanno dimostrato che i gabapentinoidi stimolano la LC e attivano la SIND. Gli antidepressivi aumentano i livelli di norepinefrina nel midollo spinale e sono coinvolti nel recupero della reattività LC dopo un danno ai nervi.
In questo contesto, i gabapentinoidi sarebbero più utili per il sollievo precoce del dolore neuropatico; Quando il trattamento non è efficace, possono essere sostituiti da antidepressivi o può essere indicato un trattamento combinato. Nel dolore neuropatico tardivo, tuttavia, potrebbe essere aggiunto l’acido valproico (un inibitore dell’HDAC).
| Conclusioni |
I gabapentinoidi e gli antidepressivi utilizzano la SIND per l’inibizione del dolore cronico, compreso il dolore neuropatico. I gabapentinoidi attivano la LC inibendo il rilascio di GABA e inducendo il rilascio di glutammato, aumentando così i livelli di norepinefrina nel midollo spinale. Gli antidepressivi aumentano la concentrazione di norepinefrina nel midollo spinale sopprimendone la ricaptazione.
L’accumulo di norepinefrina inibisce il dolore cronico agendo su RA2A. Tuttavia, la funzione SIND è compromessa nello stato di dolore neuropatico cronico; gli antidepressivi e gli inibitori dell’HDAC potrebbero ripristinare l’attività di questo sistema. I risultati insieme suggeriscono che il recupero del SIND potrebbe essere un meccanismo importante per il trattamento del dolore cronico.
SIIC-Società Iberoamericana di Informazione Scientifica
