L’hyperuricémie (HC) fait référence à une concentration sérique anormalement élevée d’acide urique (> 7 mg/dl chez l’homme et > 6 mg/dl chez la femme).
L’acide urique sérique moyen a augmenté progressivement au cours du siècle dernier, dans de nombreuses populations. Aux États-Unis, ce taux est passé de 19 % sur la période 1988-1994 à 21,5 % en 2007-2008.
La prévalence augmente avec l’âge et est plus élevée chez les hommes que chez les femmes préménopausées (les œstrogènes augmentent l’excrétion rénale de l’urate). En 2008, les régions côtières orientales de la Chine avaient une prévalence de près de 13 %, alors que dans les années 1980, elle était estimée à 0 %.
L’HC est souvent liée à la goutte, mais il est de plus en plus admis que des valeurs >6,5 mg/dL ou 7,0 mg/dL chez les hommes et les femmes ménopausées et >6,5 mg/dL chez les femmes préménopausées sont des marqueurs cliniquement importants d’autres maladies.
En général, étant donné que seulement 12 % des personnes ayant un taux sérique d’acide urique compris entre 7,0 mg/dL et 7,9 mg/dL développent la goutte, les interventions thérapeutiques contre l’HC asymptomatique sont considérées comme injustifiées , à moins qu’un épisode de goutte ne survienne.
Cependant, l’HC n’est pas seulement associée à la goutte, mais également à diverses maladies cardiométaboliques, telles que l’hypertension artérielle, l’insuffisance rénale chronique (IRC), l’hypertriglycéridémie, l’obésité, les cardiopathies athéroscléreuses et le syndrome métabolique (SEP). Des études récentes suggèrent que HC pourrait être un facteur de risque pour ces conditions.
| Métabolisme et activité biologique de l’acide urique |
L’acide urique est produit par la xanthine oxydase et est le produit final du catabolisme des purines ; Il est excrété principalement dans l’urine et les selles. L’acide urique sérique est affecté par les régimes alimentaires riches en purines et en fructose , et est également produit lors de la dégradation des acides nucléiques (ADN et ARN) ainsi que de l’ATP (comme cela peut se produire lors d’un renouvellement cellulaire accru ou d’une dégradation musculaire).
- Le rein étant un site d’excrétion important, l’insuffisance rénale peut également conduire à une CH.
- Les œstrogènes peuvent augmenter l’excrétion d’urate, ce qui explique les niveaux plus faibles d’uricémie chez les femmes préménopausées .
On a toujours pensé que l’association de l’HC avec le syndrome cardiométabolique était due à l’effet du régime alimentaire, de l’obésité et de la résistance à l’insuline et que, par conséquent, l’acide urique sérique ne jouerait aucun rôle dans ces conditions. En fait, certaines études ont montré que l’acide urique peut être bénéfique dans les maladies cardiovasculaires (MCV) et qu’il fonctionne comme un antioxydant.
Cependant, des études plus récentes suggèrent que l’acide urique soluble pourrait avoir une grande variété d’ effets pro-inflammatoires . Par exemple, l’acide urique a un effet pro-oxydant cellulaire, puisque sa production génère des espèces réactives de l’oxygène.
Il a également divers effets cellulaires, tels que la stimulation des facteurs de croissance, de la cyclooxygénase 2, des chimiokines (protéine chimioattractante des monocytes 1), de la protéine C-réactive et de la production de thromboxane, augmentant l’activité et le renouvellement des plaquettes.
L’acide urique active également le système rénine-angiotensine , stimulant l’activité rénine plasmatique et l’expression de la rénine, et activant la voie intrarénale du système angiotensine. Il a été démontré que ces effets sont responsables de l’induction de nombreux aspects des maladies cardiométaboliques.
De plus, il a été démontré que le CH expérimental induisait une hypertension artérielle systémique , par vasoconstriction, entraînée par les effets pro-oxydants de l’acide urique sur les cellules vasculaires des muscles lisses et par l’inhibition de l’oxyde nitrique. De même, il a été démontré que l’acide urique induit une résistance à l’insuline et une gluconéogenèse. par l’inhibition de la protéine kinase hépatique activée par l’AMP.
Les acides gras peuvent être induits par le CH expérimental, via la stimulation de la lipogenèse et l’inhibition de l’oxydation des acides gras, stimulée par l’induction du stress oxydatif mitochondrial dépendant de l’acide urique.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est principalement due au développement d’une hypertrophie artériolaire afférente qui altère l’autorégulation et permet une transmission accrue de la pression artérielle systémique au glomérule.
Les maladies cardiaques peuvent être secondaires à l’effet stimulant de l’HC sur le système rénine-angiotensine, qui pourrait provoquer une hypertension artérielle, mais de l’acide urique a également été trouvé dans la plaque athéroscléreuse.
| Hyperuricémie et hypertension |
> Hyperuricémie chez les patients hypertendus
La relation entre l’HC et l’hypertension est connue depuis plus d’un siècle. L’HC est retrouvée chez 25 % des personnes souffrant d’hypertension artérielle non traitée et chez les trois quarts des patients souffrant d’hypertension artérielle maligne.
La prévalence de l’HC est plus élevée chez les personnes souffrant d’hypertension artérielle prononcée et est associée à un risque plus élevé d’hypertension incontrôlée et de résistance au traitement.
> L’hyperuricémie comme facteur de risque d’hypertension
L’association de l’HC avec l’hypertension artérielle est indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, notamment l’âge, l’obésité, l’hypercholestérolémie, l’hypertriglycéridémie, un taux élevé de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (HDL), le diabète, les antécédents familiaux d’hypertension, le tabagisme et la consommation d’alcool.
Dans une méta-analyse de 18 études prospectives, portant sur 55 607 participants ayant une tension artérielle de base normale, l’HC était associée à un risque accru d’hypertension incidente. Une autre méta-analyse de 25 études prospectives et rétrospectives (n = 97 824) a conclu que l’HC était un facteur prédictif du développement de l’hypertension, indépendamment du sexe et de l’origine ethnique (Asiatiques vs non-Asiatiques).
L’HC peut également être impliquée dans le développement de la prééclampsie . Les concentrations sériques d’acide urique sont plus élevées chez les femmes atteintes de prééclampsie que chez les femmes enceintes en bonne santé. Plusieurs changements physiologiques associés à la grossesse et à la prééclampsie peuvent, en théorie, conduire à une CH. Cependant, une méta-analyse a révélé que l’uricémie n’est pas un bon prédicteur de complications materno-fœtales dans le contexte de la prééclampsie.
Dans une étude, 89 % des 125 enfants âgés de 6 à 18 ans souffrant d’hypertension artérielle primaire présentaient des concentrations sériques d’acide urique > 5,5 mg/dl, alors que ces taux n’étaient trouvés que chez 30 % des enfants souffrant d’hypertension artérielle secondaire et chez 0 % des enfants souffrant d’hypertension artérielle primaire. des enfants ayant une tension artérielle normale. Par conséquent, l’HC est également corrélée à l’hypertension chez les enfants.
| Hyperuricémie et maladie métabolique |
> Prévalence de l’hyperuricémie dans les maladies métaboliques
Le CH est également associé au syndrome métabolique (SEP) et au diabète de type 2.
Des études épidémiologiques ont identifié une corrélation positive entre l’uricémie et la prévalence de la SEP. Entre 1988 et 1994, cette prévalence a augmenté progressivement, passant de 18,9 % chez les individus présentant une uricémie < 6 mg/dl à 70,7 % chez ceux présentant des taux ≥ 10 mg/dl. Cette association était indépendante du sexe, de l’âge, de la consommation d’alcool, de l’indice de masse corporelle et de la présence d’hypertension et de diabète.
D’autre part, la prévalence des composants individuels de la SEP (HC, hypertriglycéridémie, faible taux de cholestérol HDL, hypertension) augmentait également avec l’augmentation des taux sériques d’acide urique, à l’exception de l’obésité abdominale, qui diminuait légèrement chez les individus présentant une HC très élevée. . (≥10mg/dl). Dans des études observationnelles prospectives, il a été constaté que l’HC prédisait le risque de développer une SM et ses composants individuels.
Plusieurs études ont examiné l’effet du sexe sur l’association entre HC et SM. Il a été constaté que plus les niveaux de GH sont élevés, plus le risque de SEP est élevé. Dans une méta-analyse de 7 études de cohortes prospectives (n = 23 081 hommes ; 12 195 femmes), l’incidence de la SEP a augmenté de près de 5 % chez les hommes et de 9 % chez les femmes, pour chaque augmentation de 1 mg/dl d’acide urique.
Pour une augmentation équivalente des concentrations d’acide urique, le risque de développer une SEP était plus élevé chez les femmes de moins de 52 ans que chez les hommes ou les femmes plus âgées. Dans une analyse portant sur 10 649 hommes et 12 696 femmes, une association a été trouvée entre l’uricémie et le risque de SEP, qui était significativement plus fort chez les femmes.
Le lien entre les taux d’acide urique et le SM a été prouvé chez les enfants . Chez les adolescents, cette relation est plus complexe. Dans un autre essai, HC était prédictif du développement du MS chez les hommes, mais pas chez les femmes, toutes les personnes âgées.
> L’hyperuricémie comme facteur de risque de maladies métaboliques
Il a été constaté que l’HC est associée à la résistance à l’insuline chez les femmes et les personnes obèses, alors que cette association n’a pas été prouvée chez les hommes non obèses, non diabétiques et non atteints de MCV).
Plusieurs études ont rapporté un risque accru de diabète de type 2 chez les personnes atteintes de HC. D’un autre côté, les différentes composantes de la SEP, à l’exception de la dyslipidémie, sont plus fréquentes chez les personnes atteintes d’HC et de diabète de type 2. Plusieurs méta-analyses ont conclu à l’existence d’une relation dose-réponse.
Dans une méta-analyse de 11 études de cohorte observationnelles, portant sur un total de 42 834 participants, il a été conclu que le risque de développer un diabète de type 2 augmente de 17 % pour chaque augmentation de 1 mg/dl de l’acide urique sérique. Cependant, dans une méta-analyse ultérieure de 8 études de cohortes prospectives et 32 016 participants, qui ont utilisé une méthodologie plus rigoureuse, le risque de développer un diabète de type 2 a augmenté de 6 % pour chaque augmentation de 1 mg/dl de l’acide urique sérique.
L’association entre les taux d’acide urique et le diabète de type 2 était indépendante des composants sériques de la SEP. D’autre part, une analyse européenne a conclu que le risque de développer un diabète de type 2 augmente de 20 % pour chaque augmentation de 1 mg/dl de la concentration d’acide urique. Cependant, les résultats d’une analyse instrumentale multivariée n’ont pas confirmé ce constat, remettant en question l’existence d’une relation causale entre les deux conditions.
> Hyperuricémie et maladies cardiovasculaires
Les études les plus modernes ont trouvé une association significative entre le CH et plusieurs maladies cardiovasculaires. Cette association est restée même après ajustements pour tenir compte d’éventuels facteurs de confusion. Les taux sériques d’acide urique sont associés de manière significative à la présence et à la gravité de la maladie coronarienne, de l’hypertrophie ventriculaire gauche et de la fibrillation auriculaire chez les individus sains et hypertendus.
L’HC est un facteur de risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral (AVC) et d’insuffisance cardiaque.
L’étude cardiaque Brisighella a également signalé une corrélation significative entre les niveaux de HC, l’hypertension et l’athérosclérose (y compris l’augmentation de l’épaisseur intima-média carotidienne et la vitesse de l’onde de pouls).
Les résultats d’une méta-analyse ont révélé que l’HC conférait un risque modeste mais statistiquement significatif d’accident vasculaire cérébral et de décès par accident vasculaire cérébral chez les hommes et les femmes et constituait un facteur de risque indépendant d’insuffisance cardiaque et d’effets indésirables chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. existant. HC a également prédit la mortalité à un an chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et d’effets indésirables, ainsi que le décès chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde.
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique, l’HC était significativement associée à un dysfonctionnement diastolique. En particulier, la valeur pronostique d’une concentration sérique élevée d’acide urique est associée aux valeurs du peptide natriurétique cérébral, un biomarqueur courant chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche.
Les valeurs pronostiques de l’urate sérique et du peptide natriurétique cérébral semblent indépendantes, mais l’élévation combinée des deux biomarqueurs chez le même sujet est associée à un pire pronostic et peut être utilisée pour surveiller l’évolution clinique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë. .
CH est également associé au développement de l’hypertrophie cardiaque. En revanche, les résultats d’une étude menée auprès de 173 patients présentant une uricémie normale, une CH et une arthrite goutteuse montrent que la goutte est associée à un dysfonctionnement diastolique du ventricule gauche, mais pas la CH.
En plus des maladies cardiovasculaires majeures, l’HC a été associée à des maladies microvasculaires et artérielles périphériques.
Sa suspicion de maladie microvasculaire coronarienne était due à l’absence de « rubus myocardique » à la coronarographie. Une mortalité plus élevée à un an est associée à l’HC après traitement percutané de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST, par rapport à la maladie coronarienne, dans laquelle un « rougissement » myocardique est présent à la coronarographie. Prasad et coll. ont étudié les anomalies de la microcirculation coronarienne chez les femmes ménopausées et ont trouvé une association avec l’HC et l’inflammation.
Chez les patients présentant des scores de calcium élevés, une augmentation de l’urate sérique a été démontrée avec un lien indépendant entre l’HC asymptomatique et la calcification de l’artère coronaire, en l’absence de MCV manifeste. Chez les patients présentant un indice de calcium accru dans les artères coronaires, une association avec l’HC et des dépôts asymptomatiques d’urate articulaires a également été trouvée, ce qui pourrait expliquer le risque plus élevé de maladies cardiovasculaires chez les patients souffrant de « goutte asymptomatique ».
Enfin, une association longitudinale entre l’HC et l’athérosclérose périphérique a également été décrite, incluant le système vasculaire intra et extracrânien, les maladies cardiovasculaires et les maladies vasculaires périphériques. Il faut tenir compte du fait que le traitement par diurétiques affecte directement l’HC, un point qui doit être pris en compte dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires.
| Hyperuricémie et maladie rénale chronique |
Il existe de nombreuses preuves liant l’HC au développement de l’insuffisance rénale chronique (IRC).
Des études menées auprès de la population générale ont montré que l’HC est un facteur de risque indépendant de développement de l’IRC. De même, des études menées chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 ont montré que, dans ces populations, l’HC prédit le développement d’une nouvelle maladie rénale. Cependant, toutes les études n’ont pas montré cette association.
Plusieurs essais à grande échelle, menés en population générale, ont confirmé que l’HC prédit le développement d’une insuffisance rénale terminale et que sa présence au cours de la première année après la transplantation rénale est prédictive de la perte du greffon.
Des preuves récentes attribuent également un rôle à l’HC périopératoire dans la pathogenèse de la maladie rénale aiguë chez les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire. D’un autre côté, les preuves continuent de s’accumuler selon lesquelles même une HC légère est en corrélation avec des lésions rénales précoces, comme le montrent l’albuminurie et les anomalies à l’échographie rénale.
| Hyperuricémie et insuffisance cardiaque |
L’insuffisance cardiaque est l’un des problèmes les plus importants qui soutiennent le rôle de l’acide urique sérique dans les maladies cardiovasculaires. Les nombreuses informations publiées décrivent l’incidence accrue et le pire pronostic chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’HC.
En particulier, les effets négatifs de l’acide urique sérique sont indépendants de la diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG), puisqu’au moins 3 études ont montré un résultat clinique plus défavorable (mortalité et hospitalisation) chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une fonction rénale normale. .
Cette preuve est étayée par la découverte d’une surexpression significative de la xanthine oxydase chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, ce qui provoque une augmentation du stress oxydatif, qui serait responsable d’une détérioration supplémentaire de la fonction ventriculaire gauche, largement proportionnelle aux taux d’acide urique circulant.
Le rôle pronostique de l’uricémie n’est que partiellement étayé par les résultats des essais cliniques. L’étude OPT-CHF montre une amélioration significative des principaux résultats. chez les patients atteints d’HC traités par oxipurinol, alors que les résultats de l’étude EXACT-HF, avec allopurinol, ne l’ont pas confirmé.
La divergence entre les résultats des 2 essais est probablement due aux médicaments utilisés, à la taille de l’échantillon des études et à l’absence de stratification initiale des patients, étant donné que tous ne répondent pas de la même manière à l’inhibition de la xanthine oxydase.
| Médicaments réduisant l’acide urique |
> Thérapie réduisant l’acide urique en pratique clinique
Les directives européennes actuelles recommandent de commencer un traitement hypoglycémiant avec une faible dose et de l’augmenter jusqu’à ce que le taux d’acide urique sérique souhaité soit atteint.
Premièrement, les auteurs recommandent de revoir les médicaments que prend le patient et qui peuvent provoquer une HC, tels que les thiazidiques et les diurétiques de l’anse , pour les modifier s’il n’y a pas de contre-indications.
Deuxièmement, chez les sujets recevant des modulateurs du système rénine-angiotensine, les auteurs envisageraient de passer à des médicaments capables de diminuer l’acide urique sérique indépendamment de leur implication dans le blocage de l’angiotensine.
Pour la plupart des sujets, les médicaments de choix pour diminuer l’acide urique sont les inhibiteurs de la xanthine oxydase (IXO), comme l’allopurinol ( 100 et 900 mg/jour chez l’adulte ; enfant : jusqu’à 400 mg/jour à raison de 10 à 20 mg/kg/jour). ) et fébuxostat (80 mg/jour, augmenté à 120 mg/jour). Ces médicaments sont indiqués lorsque le dépôt a déjà eu lieu.
Son utilisation chez l’enfant est rarement recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, des doses plus faibles sont recommandées. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, 80 mg/jour sont indiqués, sans aucun ajustement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Aux États-Unis, la dose initiale approuvée de fébuxostat est de 40 mg/jour, augmentant jusqu’à 80 mg/jour chez ceux qui n’atteignent pas un taux d’acide urique sérique <6 mg/dL ; chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (c’est-à-dire une maladie rénale chronique), la dose quotidienne maximale doit être limitée à 40 mg/jour.
Parmi les médicaments réduisant l’acide urique, ceux considérés comme ayant la plus grande efficacité comparative sont les IXO, tandis que les agents uricosuriques ne sont pas universellement disponibles et sont principalement recommandés, en association avec les IXO ou, comme traitement unique chez les patients chez lesquels les IXO ne sont pas utilisés. tolérés ou contre-indiqués.
Il a été rapporté que le fébuxostat est supérieur à l’allopurinol chez les patients souffrant de goutte, en termes de réduction de l’urate sérique et du pourcentage de patients atteignant l’uricémie cible proposée par les lignes directrices.
Concernant la prévention cardiovasculaire, les preuves font encore débat, mais elles soutiennent un certain degré de prévention cardiovasculaire chez les patients traités par des médicaments hypouricémiants, principalement IXO, avec quelques différences entre les différents médicaments. Le profil risque/bénéfice du traitement hypoglycémiant est un aspect important qui doit être pris en compte dans le traitement des patients asymptomatiques.
Les effets indésirables graves de l’allopurinol vont de la dermatite légère au syndrome de Stevens-Johnson.
Des morts cardiaques subites ont été rapportées chez des patients traités par fébuxostat (essai CARES et expérience post-commercialisation). Après l’examen, il a été conclu qu’à ce jour, il n’existe aucune preuve concluante soutenant l’utilisation d’IXO pour la prévention et le traitement de l’HC asymptomatique et non grave.
> Dans l’hypertension artérielle
Plusieurs études suggèrent qu’un traitement réduisant l’acide urique peut abaisser la tension artérielle chez les personnes hypertendues atteintes d’HC, en particulier si elles sont jeunes, n’ont pas eu d’antécédents d’hypertension pendant une longue période et ont une fonction rénale relativement préservée.
D’autres études ont montré que l’allopurinol réduit considérablement la pression artérielle systolique et diastolique chez les enfants et les adolescents souffrant d’hypertension essentielle nouvellement diagnostiquée.
La diminution se produit dans les pressions systoliques et diastoliques. D’un autre côté, des études suggèrent que si la pression artérielle se situe dans la plage normale (<140/90 mm Hg), le traitement pourrait ne pas faire baisser la tension artérielle.
Dans d’autres études portant sur des patients hypertendus atteints d’HC, le fébuxostat no m a montré des différences significatives avec le placebo en termes de pression artérielle systolique ambulatoire moyenne sur 24 heures. Même résultat pour la tension artérielle diastolique. Cependant, l’analyse d’un sous-groupe prévu de patients ayant une fonction rénale normale a révélé que la pression artérielle systolique était significativement réduite après 6 semaines de traitement par fébuxostat.
Dans une étude récente menée chez des patients atteints d’IRC de stade 3, le fébuxostat à la dose de 40 mg/jour n’a eu aucun effet sur la tension artérielle pendant 2 ans de traitement. Une méta-analyse d’études prospectives et rétrospectives évaluant les effets du traitement à l’allopurinol sur la tension artérielle sur 4 semaines a montré que l’opurinol réduisait de manière significative les pressions systoliques et diastoliques par rapport au groupe témoin. Cet effet était plus faible que dans d’autres études ; mais l’âge de la population était différent. Il convient toutefois de noter la bonne qualité des méta-analyses et de leurs études.
La plupart des études incluses dans la méta-analyse n’étaient pas conçues pour mesurer l’effet de l’allopurinol sur la tension artérielle et, par conséquent, de nombreuses études portaient sur des patients dont la tension artérielle était relativement bien contrôlée.
Dans une autre méta-analyse plus récente sur l’effet du traitement hypoglycémiant sur la tension artérielle, l’allopurinol s’est avéré diminuer la pression artérielle systolique et diastolique chez les patients atteints d’HC.
> Dans les maladies métaboliques
Les effets indésirables de l’HC peuvent être évités en partie en réduisant les taux sériques d’acide urique. Il a été démontré que l’allopurinol (300 mg par jour) réduit l’acide urique et améliore la résistance à l’insuline et l’inflammation systémique. De même, le fébuxostat a diminué les taux d’acide urique et amélioré la résistance à l’insuline chez les patients souffrant de goutte.
Dans une autre étude dans laquelle 200 g de fructose ont été administrés pendant 2 semaines, l’allopurinol a empêché l’augmentation de la tension artérielle et l’incidence des cas de SEP nouvellement diagnostiqués, par rapport aux hommes n’ayant pas reçu d’allopurinol. Dans le même temps, aucun effet n’a été observé sur les indices d’évaluation du modèle homéostatique (HOMA) ou sur le jeûne.
Des taux plasmatiques de triglycérides ont pu être détectés. De plus, chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique, qui fait partie du complexe MS, l’allopurinol administré pendant 3 mois a amélioré de manière significative les taux sériques d’alanine et d’aspartate transaminases, de cholestérol et de triglycérides, par rapport au placebo.
> Dans les maladies cardiovasculaires
Contrôler les niveaux d’acide urique avec des médicaments appropriés peut être bénéfique pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires.
Une étude rétrospective sur l’allopurinol a rapporté une diminution de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux et des événements cardiovasculaires chez les patients adultes. Ce traitement a amélioré le flux sanguin et la capacité vasodilatatrice périphérique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique.
Une autre étude contrôlée randomisée comparant l’allopurinol à un placebo a rapporté une amélioration du dysfonctionnement endothélial chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique. Une autre étude a montré que des doses élevées d’allopurinol pourraient réduire la mortalité chez les patients atteints de maladie coronarienne, en réduisant le stress oxydatif vasculaire et en améliorant le dysfonctionnement endothélial.
En outre, une revue systématique et une méta-analyse ont rapporté que le traitement par IXO des patients à risque de maladie cardiovasculaire améliorait la fonction endothéliale et les marqueurs du stress oxydatif circulant. Cependant, les auteurs ont trouvé plusieurs limites à ces études. Avec l’allopurinol, il semble y avoir une réduction progressive du risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Un traitement plus long, chez les sujets âgés, peut apporter un bénéfice optimal.
D’autre part, une étude a montré que la benzbromarone, un uricosurique non affecté par la xanthine oxydase, n’améliore pas les paramètres hémodynamiques, notamment la fraction d’éjection ventriculaire gauche, la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Cependant, le traitement à la benzbromarone a réduit de manière significative les concentrations sériques d’acide urique et amélioré l’insulinémie à jeun et l’indice de résistance à l’insuline.
La supériorité des IXO peut s’expliquer par leurs multiples mécanismes d’action, qui impliquent une réduction des taux sériques d’acide urique et du stress oxydatif vasculaire, associés à une diminution des taux intracellulaires d’acide urique. Ce n’est pas le cas des agents uricosuriques (probénécide, benzbromarone et lésinurad) qui affectent uniquement le transport de l’urate, sans aucun effet sur le système pro-oxydant.
L’essai FREED a révélé que chez les personnes âgées atteintes d’HC, « de façon intéressante », le fébuxostat réduisait les événements cérébraux, cardiovasculaires et rénaux de 25 %. Une récente étude de cohorte basée sur la population a révélé une légère diminution du risque d’exacerbation de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de goutte traités par fébuxostat par rapport à ceux traités par allopurinol.
De plus, les résultats de l’étude FEATHER (febuxosta) chez des patients atteints d’une maladie rénale chronique de stade 3 ont rapporté moins d’événements indésirables majeurs liés aux maladies cardiovasculaires.
Les deux études ont été réalisées avec de faibles doses de fébuxostat, confirmant ainsi une interaction favorable entre la réduction de l’urate sérique et la sélectivité des IXO pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Une étude prospective (LEAF-CHF) sur le fébuxostat est en cours, étudiant un éventuel bénéfice supplémentaire dans l’insuffisance cardiaque.
> Dans les maladies rénales
Le traitement par l’allopurinol ou le fébuxostat est efficace pour réduire l’acide urique chez les patients atteints d’IRC. Dans l’HC asymptomatique, l’allopurinol a amélioré de manière significative la fonction endothéliale et le DFG estimé (DFGe) par rapport au placebo.
De même, les patients souffrant d’hypertension et d’HC asymptomatique, traités par fébuxostat, ont connu une amélioration plus prononcée du DFGe et une plus grande suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone que les témoins.
Dans les études menées auprès de patients atteints d’IRC, l’allopurinol a ralenti la progression de la maladie, réduit le risque d’insuffisance rénale (avec des doses plus élevées d’allopurinol) et amélioré les mesures du risque cardiovasculaire. Il a également été observé qu’il atteignait l’uricémie cible (<6 mg/dl) et réduisait le risque de progression de la néphropathie de 37 %. Il a été démontré que le traitement par fébuxostat réduit la progression de la détérioration du DFGe chez les patients atteints d’IRC.
Bien que certains essais n’aient pas pu démontrer une protection rénale, cela pourrait être dû au fait que le groupe témoin n’a pas présenté de progression de la maladie rénale pendant la durée de l’essai.
Jusqu’à présent, le plus grand essai prospectif randomisé, portant sur des patients atteints d’IRC de stade 3, a montré que, par rapport au placebo, le fébuxostat atténuait le déclin de la fonction rénale, dû à la diminution de l’HC asymptomatique, mais uniquement chez les patients sans protéinurie et avec un taux assez élevé. DFGe (52 ml/min). L’effet protecteur des reins apporté par le fébuxostat a été confirmé dans l’étude FREED et d’autres essais majeurs.
Cependant, il existe des études dans lesquelles il a été démontré que la réduction de l’acide urique n’apporte aucun bénéfice sur la progression de l’IRC chez les sujets hyperuricémiques. Mais, dans bon nombre de ces essais, le groupe témoin n’a pas réussi à montrer une progression de sa maladie rénale au cours de l’essai.
En fait, dans les études dans lesquelles il y avait une progression significative dans le groupe témoin, l’utilisation d’IXO était uniformément protectrice. Cela justifie une intervention thérapeutique visant à réduire l’acide urique chez les personnes atteintes d’HC et d’IRC de stade 3 ou plus, qui présentent des signes de progression de l’activité rénale. Quoi qu’il en soit, les auteurs mettent en garde contre la nécessité de poursuivre les recherches.
Conclusions
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