L’iperuricemia (HC) si riferisce a una concentrazione sierica anormalmente elevata di acido urico (>7 mg/dl negli uomini e >6 mg/dl nelle donne).
L’acido urico sierico medio è aumentato progressivamente nel corso dell’ultimo secolo, in molte popolazioni. Negli Stati Uniti è aumentato dal 19% nel periodo 1988-1994 al 21,5% nel 2007-2008.
La prevalenza aumenta con l’età ed è più elevata negli uomini che nelle donne in premenopausa (gli estrogeni aumentano l’escrezione renale di urato. Nel 2008, le regioni costiere orientali della Cina avevano una prevalenza di quasi il 13%, mentre negli anni ’80 era stimata allo 0%).
L’CH è spesso correlata alla gotta, ma è sempre più accettato che valori > 6,5 mg/dL o 7,0 mg/dL negli uomini e nelle donne in postmenopausa e > 6,5 mg/dL nelle donne in premenopausa siano marcatori clinicamente importanti di altre malattie.
In generale, poiché solo il 12% delle persone con un livello sierico di acido urico compreso tra 7,0 mg/dL e 7,9 mg/dL sviluppa la gotta, gli interventi terapeutici per l’IC asintomatico sono considerati ingiustificati a meno che non si verifichi un episodio di gotta.
Tuttavia, l’CH non è associata solo alla gotta, ma anche a varie malattie cardiometaboliche, come l’ipertensione, la malattia renale cronica (CKD), l’ipertrigliceridemia, l’obesità, la cardiopatia aterosclerotica e la sindrome metabolica (SM). Studi recenti suggeriscono che l’HC può essere un fattore di rischio per queste condizioni.
| Metabolismo e attività biologica dell’acido urico |
L’acido urico è prodotto dalla xantina ossidasi ed è il prodotto finale del catabolismo delle purine; Viene escreto principalmente nelle urine e nelle feci. L’acido urico sierico è influenzato da diete ricche di purine e fruttosio e viene prodotto anche durante la degradazione degli acidi nucleici (DNA e RNA) e dell’ATP (come può verificarsi durante l’aumento del ricambio cellulare o la degradazione muscolare).
- Poiché il rene è un importante sito di escrezione, anche l’insufficienza renale può portare a CH.
- Gli estrogeni possono aumentare l’escrezione di urato, il che spiega i livelli più bassi di uricemia nelle donne in premenopausa .
Si è sempre pensato che l’associazione dell’IC con la sindrome cardiometabolica fosse dovuta all’effetto della dieta, dell’obesità e della resistenza all’insulina e, pertanto, l’acido urico sierico non avrebbe avuto un ruolo in queste condizioni. Infatti, alcuni studi hanno dimostrato che l’acido urico può essere utile nelle malattie cardiovascolari (CVD) e che funziona come antiossidante.
Tuttavia, studi più recenti suggeriscono che l’acido urico solubile può avere un’ampia varietà di effetti proinfiammatori . Ad esempio, l’acido urico ha un effetto proossidante cellulare, poiché la sua produzione genera specie reattive dell’ossigeno.
Ha anche diversi effetti cellulari, come la stimolazione dei fattori di crescita, della cicloossigenasi 2, delle chemochine (proteina 1 chemoattrattante dei monociti), della proteina C-reattiva e della produzione di trombossano, aumentando l’attività e il turnover delle piastrine.
L’acido urico attiva anche il sistema renina-angiotensina , stimolando l’attività della renina plasmatica e l’espressione della renina e attivando la via intrarenale del sistema dell’angiotensina. È stato dimostrato che questi effetti sono responsabili dell’induzione di molti aspetti della malattia cardiometabolica.
Inoltre, è stato dimostrato che il CH sperimentale induce ipertensione arteriosa sistemica , attraverso la vasocostrizione, guidata dagli effetti pro-ossidanti dell’acido urico sulle cellule vascolari della muscolatura liscia e inibendo l’ossido nitrico. Allo stesso modo, è stato dimostrato che l’acido urico induce resistenza all’insulina e gluconeogenesi. attraverso l’inibizione della proteina chinasi epatica attivata dall’AMP.
Gli acidi grassi possono essere indotti dalla CH sperimentale, attraverso la stimolazione della lipogenesi e l’inibizione dell’ossidazione degli acidi grassi, stimolata dall’induzione dello stress ossidativo mitocondriale dipendente dall’acido urico.
La malattia renale cronica (CKD) è principalmente guidata dallo sviluppo di ipertrofia arteriolare afferente che compromette l’autoregolazione e consente una maggiore trasmissione della pressione sanguigna sistemica al glomerulo.
Le malattie cardiache possono essere secondarie all’effetto stimolante che l’HC ha sul sistema renina-angiotensina, che potrebbe causare alta pressione sanguigna, ma l’acido urico è stato trovato anche nella placca aterosclerotica.
| Iperuricemia e ipertensione |
> Iperuricemia in pazienti con ipertensione
La relazione tra CH e ipertensione è nota da più di un secolo. L’CH si riscontra nel 25% delle persone con ipertensione arteriosa non trattata e in tre quarti dei pazienti con ipertensione maligna.
La prevalenza di CH è maggiore nelle persone con ipertensione arteriosa pronunciata ed è associata a un rischio più elevato di ipertensione incontrollata e resistenza al trattamento.
> Iperuricemia come fattore di rischio per l’ipertensione
L’associazione dell’IC con l’ipertensione arteriosa è indipendente dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, tra cui età, obesità, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, elevati livelli di colesterolo HDL, diabete, storia familiare di ipertensione, fumo e consumo di alcol.
In una meta-analisi di 18 studi prospettici, con 55.607 partecipanti con pressione arteriosa basale normale, la CH è stata associata ad un aumento del rischio di ipertensione incidente. Un’altra meta-analisi di 25 studi prospettici e retrospettivi (n = 97.824) ha concluso che l’CH era un fattore predittivo per lo sviluppo dell’ipertensione, indipendentemente dal sesso e dall’etnia (asiatici vs non asiatici).
L’HC può anche essere coinvolto nello sviluppo della preeclampsia . Le concentrazioni sieriche di acido urico sono più elevate nelle donne con preeclampsia rispetto alle donne incinte sane. Diversi cambiamenti fisiologici associati alla gravidanza e alla preeclampsia possono, in teoria, portare all’IC. Tuttavia, una meta-analisi ha rilevato che l’uricemia non è un buon predittore di complicanze materno-fetali nel contesto della preeclampsia.
In uno studio, l’89% di 125 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni, con ipertensione arteriosa primaria, avevano concentrazioni sieriche di acido urico > 5,5 mg/dl, mentre questi livelli sono stati riscontrati solo nel 30% dei bambini con ipertensione arteriosa secondaria e nello 0% dei bambini con ipertensione arteriosa primaria. di bambini con pressione sanguigna normale. Pertanto, l’HC è anche correlato all’ipertensione nei bambini.
| Iperuricemia e malattia metabolica |
> Prevalenza dell’iperuricemia nelle malattie metaboliche
La CH è anche associata alla sindrome metabolica (SM) e al diabete di tipo 2.
Studi epidemiologici hanno identificato una correlazione positiva tra uricemia e prevalenza della SM. Tra il 1988 e il 1994 questa prevalenza ha mostrato un graduale aumento, dal 18,9% nei soggetti con uricemia <6 mg/dl al 70,7% in quelli con livelli ≥10 mg/dl. Questa associazione era indipendente da sesso, età, consumo di alcol, indice di massa corporea e presenza di ipertensione e diabete.
D’altra parte, anche la prevalenza dei singoli componenti della SM (HC, ipertrigliceridemia, basso colesterolo HDL, ipertensione) aumentava con l’aumento dei livelli sierici di acido urico, ad eccezione dell’obesità addominale, che diminuiva leggermente nei soggetti con HC molto elevato. . (≥10 mg/dl). In studi osservazionali prospettici, è stato riscontrato che l’HC è in grado di predire il rischio di sviluppare la SM e le sue singole componenti.
Diversi studi hanno esaminato l’effetto del sesso sull’associazione tra HC e SM. Si è scoperto che più alti sono i livelli di GH, maggiore è il rischio di SM. In una meta-analisi di 7 studi prospettici di coorte (n = 23.081 uomini; 12.195 donne), l’incidenza della SM è aumentata di quasi il 5% negli uomini e del 9% nelle donne, per ogni aumento di 1 mg/dl di acido urico.
Per un aumento equivalente delle concentrazioni di acido urico, il rischio di sviluppare la SM era maggiore nelle donne di età <52 anni rispetto agli uomini o alle donne anziane. In un’analisi di 10.649 uomini e 12.696 donne, è stata trovata un’associazione tra uricemia e rischio di SM, che era significativamente più forte nelle donne.
Il legame tra i livelli di acido urico e l’SM è stato dimostrato nei bambini . Negli adolescenti, questa relazione è più complessa. In un altro studio, l’HC era predittivo dello sviluppo di SM negli uomini, ma non nelle donne, tutti gli anziani.
> Iperuricemia come fattore di rischio per malattie metaboliche
È stato riscontrato che la CH è associata alla resistenza all’insulina nelle donne e negli individui obesi, mentre questa associazione non è stata dimostrata negli uomini non obesi, non diabetici e non affetti da CVD).
Diversi studi hanno riportato un aumento del rischio di diabete di tipo 2 nelle persone con HC. D’altra parte, le singole componenti della SM, ad eccezione della dislipidemia, sono più comuni nei soggetti con CH e diabete di tipo 2. Diverse meta-analisi hanno concluso che esiste una relazione dose-risposta.
In una meta-analisi di 11 studi osservazionali di coorte, con un totale di 42.834 partecipanti, si è concluso che il rischio di sviluppare diabete di tipo 2 aumenta del 17% per ogni aumento di 1 mg/dl dell’acido urico sierico. Tuttavia, in una successiva meta-analisi di 8 studi prospettici di coorte e 32.016 partecipanti, che ha utilizzato una metodologia più rigorosa, il rischio di sviluppare diabete di tipo 2 è aumentato del 6% per ogni aumento di 1 mg/dl di acido urico sierico.
L’associazione tra i livelli di acido urico e il diabete di tipo 2 era indipendente dai componenti sierici della SM. D’altra parte, un’analisi europea ha concluso che il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 aumenta del 20% per ogni aumento di 1 mg/dl della concentrazione di acido urico. Tuttavia, i risultati di un’analisi multivariata strumentale non hanno confermato questo risultato, mettendo in dubbio l’esistenza di una relazione causale tra le due condizioni.
> Iperuricemia e malattie cardiovascolari
Gli studi più moderni hanno trovato un’associazione significativa tra CH e diverse malattie cardiovascolari. Tale associazione è rimasta anche dopo aggiustamenti per possibili fattori confondenti. I livelli sierici di acido urico sono significativamente associati alla presenza e alla gravità della malattia coronarica, dell’ipertrofia ventricolare sinistra e della fibrillazione atriale sia negli individui sani che in quelli ipertesi.
La CH è un fattore di rischio per infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (CVA) e insufficienza cardiaca.
Lo studio sul cuore di Brisighella ha anche riportato una correlazione significativa tra livelli di HC, ipertensione e aterosclerosi (compresi aumenti dello spessore dell’intima-media carotidea e della velocità dell’onda del polso).
I risultati di una meta-analisi hanno riportato che il CH conferisce un rischio modesto ma statisticamente significativo di ictus e di morte per ictus sia negli uomini che nelle donne ed è un fattore di rischio indipendente per insufficienza cardiaca ed esiti avversi nei pazienti con insufficienza cardiaca. esistente. L’HC ha inoltre previsto la mortalità a 1 anno nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed effetti avversi, nonché la morte nei pazienti con infarto miocardico acuto.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, la CH era significativamente associata alla disfunzione diastolica. In particolare, il valore prognostico di un’elevata concentrazione sierica di acido urico è associato ai valori del peptide natriuretico cerebrale, un biomarcatore comune nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.
I valori prognostici dell’urato sierico e del peptide natriuretico cerebrale sembrano essere indipendenti, ma l’aumento combinato di entrambi i biomarcatori nello stesso soggetto è associato a una prognosi peggiore e può essere utilizzato per monitorare il decorso clinico in pazienti con insufficienza cardiaca acuta .
La CH è anche associata allo sviluppo dell’ipertrofia cardiaca. D’altra parte, i risultati di uno studio condotto su 173 pazienti con uricemia normale, CH e artrite gottosa mostrano che la gotta è associata alla disfunzione diastolica del ventricolo sinistro, ma la CH no.
Oltre alle malattie cardiovascolari maggiori, la CH è stata associata a malattie microvascolari e delle arterie periferiche.
La sua sospetta malattia coronarica microvascolare era dovuta all’assenza di "rubus miocardico" all’angiografia coronarica. Una maggiore mortalità a 1 anno è associata all’IC dopo trattamento percutaneo dell’infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, rispetto alla malattia coronarica, in cui è presente un "arrossamento" del miocardio all’angiografia coronarica. Prasad et al. hanno studiato le anomalie della microcircolazione coronarica nelle donne in postmenopausa e hanno trovato un’associazione con CH e infiammazione.
Nei pazienti con punteggi elevati di calcio, è stato dimostrato un aumento dell’urato sierico con un legame indipendente tra CH asintomatico e calcificazione dell’arteria coronaria, in assenza di CVD evidente. Nei pazienti con un aumento dell’indice di calcio nelle arterie coronarie è stata trovata anche un’associazione con CH e depositi asintomatici di urato nelle articolazioni, che potrebbe spiegare il rischio più elevato di CVD nei pazienti con “gotta asintomatica”.
Infine, è stata descritta anche un’associazione longitudinale tra CH e aterosclerosi periferica , compreso il sistema vascolare intra ed extracranico e la CVD e la malattia vascolare periferica. Va tenuto presente che il trattamento con diuretici influisce direttamente sull’HC, un punto che deve essere preso in considerazione nella gestione della CVD.
| Iperuricemia e malattia renale cronica |
Esistono molte prove che collegano l’IC allo sviluppo della malattia renale cronica (CKD).
Studi sulla popolazione generale hanno dimostrato che l’CH è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della malattia renale cronica. Allo stesso modo, studi condotti su pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 hanno dimostrato che, in queste popolazioni, l’CH predice lo sviluppo di CKD di nuova insorgenza. Tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato questa associazione.
Numerosi studi su larga scala, condotti nella popolazione generale, hanno confermato che il CH predice lo sviluppo di insufficienza renale allo stadio terminale e che la sua presenza durante il primo anno dopo il trapianto di rene predice la perdita del trapianto.
Evidenze recenti assegnano anche un ruolo al CH perioperatorio nella patogenesi della malattia renale acuta in pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare. D’altra parte, continuano ad accumularsi prove che anche un CH lieve è correlato a un danno renale precoce, come dimostrato dall’albuminuria e dalle anomalie dell’ecografia renale.
| Iperuricemia e insufficienza cardiaca |
L’insufficienza cardiaca è una delle questioni più importanti a sostegno del ruolo dell’acido urico sierico nella CVD. Le abbondanti informazioni pubblicate descrivono l’aumento dell’incidenza e la prognosi peggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca e CH.
In particolare, gli effetti negativi dell’acido urico sierico sono indipendenti dalla diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), poiché almeno 3 studi hanno mostrato un esito clinico peggiore (mortalità e ospedalizzazione) in pazienti con insufficienza cardiaca e funzionalità renale normale. .
Questa evidenza è supportata dal riscontro di una significativa sovraespressione della xantina ossidasi nei pazienti con insufficienza cardiaca, che provoca un aumento dello stress ossidativo, che sarebbe responsabile di un ulteriore deterioramento della funzione ventricolare sinistra, in gran parte proporzionale ai livelli circolanti di acido urico.
Il ruolo prognostico dell’uricemia è supportato solo parzialmente dai risultati degli studi clinici. Lo studio OPT-CHF mostra un miglioramento significativo dei risultati principali. in pazienti con CH trattati con ossipurinolo, mentre i risultati dello studio EXACT-HF, con allopurinolo, non lo hanno confermato.
La discrepanza nei risultati dei 2 studi è probabilmente dovuta ai farmaci utilizzati, alla dimensione del campione degli studi e alla mancanza di stratificazione basale dei pazienti, considerando che non tutti rispondono allo stesso modo all’inibizione della xantina ossidasi.
| Farmaci che abbassano l’acido urico |
> Terapia ipouricemica nella pratica clinica
Le attuali linee guida europee raccomandano di iniziare il trattamento per ridurre l’acido urico con una dose bassa e di aumentarlo fino al raggiungimento del livello di acido urico sierico desiderato.
In primo luogo, gli autori raccomandano di rivedere i farmaci che il paziente sta assumendo che potrebbero causare CH, come i tiazidici e i diuretici dell’ansa , per modificarli se non ci sono controindicazioni.
In secondo luogo, nei soggetti che ricevono modulatori del sistema renina-angiotensina, gli autori prenderebbero in considerazione il passaggio a farmaci in grado di ridurre l’acido urico sierico indipendentemente dal loro coinvolgimento nel blocco dell’angiotensina.
Per la maggior parte dei soggetti, i farmaci di scelta per ridurre l’acido urico sono gli inibitori della xantina ossidasi (IXO), come l’allopurinolo ( 100 e 900 mg/die negli adulti; bambini: fino a 400 mg/die utilizzando da 10 a 20 mg/kg/die ) e febuxostat (80 mg/die, aumentati a 120 mg/die). Questi farmaci sono indicati quando il deposito è già avvenuto.
Il suo uso nei bambini è raramente raccomandato. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica si raccomandano dosi più basse. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve sono indicati 80 mg/die, senza necessità di aggiustamento nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Negli Stati Uniti, la dose iniziale approvata di febuxostat è di 40 mg/die, aumentando a 80 mg/die nei soggetti che non raggiungono un livello di acido urico sierico < 6 mg/dl; nei pazienti con grave disfunzione renale (cioè insufficienza renale cronica) la dose massima giornaliera deve essere limitata a 40 mg/die.
Tra i farmaci che abbassano l’acido urico, quelli considerati con la maggiore efficacia comparativa sono gli IXO, mentre gli agenti uricosurici non sono universalmente disponibili e sono principalmente raccomandati, in combinazione con gli IXO o come unico trattamento nei pazienti in cui gli IXO non vengono utilizzati. tollerati o controindicati.
È stato riportato che febuxostat è superiore all’allopurinolo nei pazienti con gotta, in termini di riduzione dell’urato sierico e di percentuale di pazienti che raggiungono l’uricemia target proposta dalle linee guida.
Per quanto riguarda la prevenzione cardiovascolare, l’evidenza è ancora oggetto di dibattito, ma supporta un certo grado di prevenzione cardiovascolare nei pazienti trattati con farmaci ipouricemizzanti, principalmente IXO, con alcune differenze tra i diversi farmaci. Il profilo rischio/beneficio della terapia ipouricemica è un aspetto importante di cui tenere conto nel trattamento dei pazienti asintomatici.
Le reazioni avverse gravi all’allopurinolo vanno dalla dermatite lieve alla sindrome di Stevens-Johnson.
È stata segnalata morte cardiaca improvvisa tra i pazienti trattati con febuxostat (studio CARES ed esperienza post-marketing). Dopo la revisione, si è concluso che, ad oggi, non esistono prove conclusive a sostegno dell’uso di IXO per la prevenzione e il trattamento dell’IC asintomatica e non grave.
> Nell’ipertensione arteriosa
Diversi studi suggeriscono che il trattamento per abbassare l’acido urico può abbassare la pressione sanguigna nei soggetti ipertesi con CH, soprattutto se sono giovani, non hanno avuto una lunga storia di ipertensione e hanno una funzionalità renale relativamente conservata.
Altri studi hanno dimostrato che l’allopurinolo riduce significativamente la pressione sanguigna sistolica e diastolica nei bambini e negli adolescenti con ipertensione essenziale di nuova diagnosi.
La diminuzione si verifica nelle pressioni sistolica e diastolica. D’altra parte, gli studi suggeriscono che se la pressione sanguigna rientra nell’intervallo normale (<140/90 mm Hg), il trattamento potrebbe non abbassare la pressione sanguigna.
In altri studi su pazienti ipertesi con CH, febuxostat no m ha mostrato differenze significative rispetto al placebo in termini di pressione arteriosa sistolica ambulatoriale media nelle 24 ore. Stesso risultato per la pressione diastolica. Tuttavia, l’analisi di un sottogruppo pianificato di pazienti con funzionalità renale normale ha rivelato che la pressione arteriosa sistolica era significativamente ridotta dopo 6 settimane di trattamento con febuxostat.
In un recente studio condotto su pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio 3, febuxostat alla dose di 40 mg/die non ha avuto alcun effetto sulla pressione sanguigna per 2 anni di trattamento. Una meta-analisi di studi prospettici e retrospettivi che hanno valutato gli effetti del trattamento con allopurinolo sulla pressione sanguigna per 4 settimane ha mostrato che l’opurinolo ha ridotto significativamente la pressione sistolica e diastolica rispetto al gruppo di controllo. Questo effetto era minore rispetto ad altri studi; ma l’età della popolazione era diversa. Tuttavia, vale la pena notare la buona qualità delle meta-analisi e dei loro studi.
La maggior parte degli studi inclusi nella meta-analisi non erano disegnati per misurare l’effetto dell’allopurinolo sulla pressione sanguigna e, di conseguenza, molti studi avevano pazienti con pressione sanguigna relativamente ben controllata.
In un’altra meta-analisi più recente sull’effetto della terapia ipouricemica sulla pressione sanguigna, è stato riscontrato che l’allopurinolo riduce sia la pressione sanguigna sistolica che quella diastolica nei pazienti con CH.
> Nelle malattie metaboliche
Gli effetti avversi dell’HC possono essere prevenuti in parte riducendo i livelli sierici di acido urico. È stato dimostrato che l’allopurinolo (300 mg al giorno) riduce l’acido urico e migliora la resistenza all’insulina e l’infiammazione sistemica. Allo stesso modo, febuxostat ha ridotto i livelli di acido urico e ha migliorato la resistenza all’insulina nei pazienti con gotta.
In un altro studio in cui sono stati somministrati 200 g di fruttosio per 2 settimane, l’allopurinolo ha prevenuto l’aumento della pressione sanguigna e l’incidenza di SM di nuova diagnosi, rispetto agli uomini che non avevano ricevuto allopurinolo. Allo stesso tempo, non è stato osservato alcun effetto sugli indici di valutazione del modello omeostatico (HOMA) o sul digiuno.
Potrebbero essere rilevati i livelli plasmatici dei trigliceridi. Inoltre, nei pazienti con steatosi epatica non alcolica, che fa parte del complesso della SM, l’allopurinolo somministrato per 3 mesi ha migliorato significativamente i livelli sierici di alanina e aspartato transaminasi, colesterolo e trigliceridi, rispetto al placebo.
> Nelle malattie cardiovascolari
Il controllo dei livelli di acido urico con farmaci appropriati può essere utile per i pazienti con malattie cardiovascolari.
Uno studio retrospettivo sull’allopurinolo ha riportato una diminuzione dell’incidenza di ictus ed eventi cardiovascolari nei pazienti adulti. Questo trattamento ha migliorato il flusso sanguigno e la capacità vasodilatatoria periferica nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica.
Un altro studio randomizzato e controllato con allopurinolo rispetto al placebo ha riportato un miglioramento della disfunzione endoteliale in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Un altro studio ha dimostrato che alte dosi di allopurinolo potrebbero ridurre la mortalità nei pazienti con malattia coronarica, riducendo lo stress ossidativo vascolare e migliorando la disfunzione endoteliale.
Inoltre, una revisione sistematica e una meta-analisi hanno riportato che il trattamento con IXO di pazienti a rischio di CVD ha migliorato la funzione endoteliale e i marcatori di stress ossidativo circolante. Tuttavia, gli autori hanno riscontrato diversi limiti a questi studi. Con l’allopurinolo sembra esserci una graduale riduzione del rischio di infarto e ictus. Una terapia più lunga, nei soggetti anziani, può fornire un beneficio ottimale.
D’altra parte, uno studio ha dimostrato che il benzbromarone, un uricosurico non influenzato dalla xantina ossidasi, non migliora i parametri emodinamici, inclusa la frazione di eiezione ventricolare sinistra, la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Tuttavia, il trattamento con benzbromarone ha ridotto significativamente le concentrazioni sieriche di acido urico e ha migliorato l’insulinemia a digiuno e l’indice di resistenza all’insulina.
La superiorità degli IXO può essere spiegata dai loro molteplici meccanismi d’azione, che comportano una riduzione dei livelli sierici di acido urico e dello stress ossidativo vascolare, associati ad una diminuzione dei livelli intracellulari di acido urico. Questo non è il caso degli agenti uricosurici (probenecid, benzbromarone e lesinurad) che influenzano solo il trasporto degli urati, senza alcun effetto sul sistema pro-ossidativo.
Lo studio FREED ha rivelato che negli anziani con CH, cosa interessante, febuxostat ha ridotto gli eventi cerebrali, cardiovascolari e renali del 25%. Un recente studio di coorte basato sulla popolazione ha riscontrato una modesta diminuzione del rischio di esacerbazione dello scompenso cardiaco nei pazienti con gotta trattati con febuxostat rispetto a quelli trattati con allopurinolo.
Inoltre, i risultati dello studio FEATHER (febuxosta) condotto in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio 3 hanno riportato un minor numero di eventi avversi cardiovascolari maggiori.
Entrambi gli studi sono stati condotti con basse dosi di febuxostat, supportando così un’interazione favorevole tra la riduzione dell’urato sierico e la selettività degli IXO per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. È in corso uno studio prospettico (LEAF-CHF) su febuxostat, che indaga un possibile beneficio aggiuntivo nell’insufficienza cardiaca.
> Nelle malattie renali
Il trattamento con allopurinolo o febuxostat è efficace nel ridurre l’acido urico nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nell’IC asintomatico, l’allopurinolo ha migliorato significativamente la funzione endoteliale e il GFR stimato (eGFR) rispetto al placebo.
Allo stesso modo, i pazienti con ipertensione e CH asintomatico, trattati con febuxostat, hanno sperimentato un miglioramento più pronunciato dell’eGFR e una maggiore soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone rispetto ai controlli.
Negli studi condotti su pazienti con insufficienza renale cronica, l’allopurinolo ha rallentato la progressione della malattia, ridotto la probabilità di insufficienza renale (con dosi più elevate di allopurinolo) e migliorato le misure del rischio cardiovascolare. È stato inoltre osservato che raggiungeva l’uricemia target (<6 mg/dl) e riduceva il rischio di progressione della nefropatia del 37%. È stato dimostrato che il trattamento con febuxostat riduce la progressione del deterioramento dell’eGFR nei pazienti con insufficienza renale cronica.
Sebbene alcuni studi non siano stati in grado di dimostrare la protezione renale, ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il gruppo di controllo non ha presentato progressione della malattia renale durante il periodo di durata dello studio.
Finora, il più ampio studio prospettico randomizzato, condotto su pazienti con insufficienza renale cronica in stadio 3, ha dimostrato che, rispetto al placebo, febuxostat ha mitigato il declino della funzionalità renale, dovuto alla diminuzione dell’IC asintomatico, ma solo in pazienti senza proteinuria e con un tasso piuttosto elevato. eGFR (52 ml/min). L’effetto protettivo sui reni fornito da febuxostat è stato ulteriormente confermato nello studio FREED e in altri importanti studi clinici.
Esistono tuttavia studi in cui è stato dimostrato che la riduzione dell’acido urico non apporta alcun beneficio per la progressione della CKD nei soggetti iperuricemici. Ma, in molti di questi studi, il gruppo di controllo non è riuscito a mostrare la progressione della malattia renale nel corso dello studio.
Infatti, negli studi in cui si è verificata una progressione significativa nel gruppo di controllo, l’uso di IXO è risultato uniformemente protettivo. Ciò giustifica un intervento terapeutico volto a ridurre l’acido urico nei soggetti con CH e CKD in stadio 3 o superiore, che presentano segni di progressione dell’attività renale. In ogni caso, gli autori avvertono della necessità di ulteriori ricerche.
Conclusioni
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