| Einführung |
Hyperurikämie (HC) bezieht sich auf eine ungewöhnlich hohe Serumkonzentration von Harnsäure (>7 mg/dl bei Männern und >6 mg/dl bei Frauen).
Die mittlere Serumharnsäure hat im letzten Jahrhundert in vielen Bevölkerungsgruppen zunehmend zugenommen. In den USA stieg sie von 19 % im Zeitraum 1988–1994 auf 21,5 % im Zeitraum 2007–2008.
Die Prävalenz nimmt mit zunehmendem Alter zu und ist bei Männern höher als bei Frauen vor der Menopause (Östrogene erhöhen die renale Ausscheidung von Urat). Im Jahr 2008 lag die Prävalenz in den östlichen Küstenregionen Chinas bei fast 13 %, während sie in den 1980er Jahren auf 0 % geschätzt wurde.
CH hängt oft mit Gicht zusammen, es wird jedoch zunehmend akzeptiert, dass Werte von >6,5 mg/dL oder 7,0 mg/dL bei Männern und postmenopausalen Frauen und >6,5 mg/dL bei prämenopausalen Frauen klinisch wichtige Marker für andere Krankheiten sind.
Da im Allgemeinen nur 12 % der Menschen mit einem Serumharnsäurespiegel zwischen 7,0 mg/dl und 7,9 mg/dl an Gicht erkranken, gelten therapeutische Interventionen bei asymptomatischem CH als ungerechtfertigt , es sei denn, es kommt zu einer Gichtepisode.
CH wird jedoch nicht nur mit Gicht in Verbindung gebracht, sondern auch mit verschiedenen kardiometabolischen Erkrankungen wie Bluthochdruck, chronischer Nierenerkrankung (CKD), Hypertriglyceridämie, Fettleibigkeit, atherosklerotischer Herzerkrankung und dem metabolischen Syndrom (MS). Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass HC ein Risikofaktor für diese Erkrankungen sein könnte.
| Stoffwechsel und biologische Aktivität von Harnsäure |
Harnsäure wird durch Xanthinoxidase produziert und ist das Endprodukt des Purinabbaus; Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über Urin und Kot. Serumharnsäure wird durch purin- und fruktosereiche Ernährung beeinflusst und entsteht auch beim Abbau von Nukleinsäuren (DNA und RNA) sowie ATP (was bei erhöhtem Zellumsatz oder Muskelabbau auftreten kann).
- Da die Niere ein wichtiger Ausscheidungsort ist, kann Nierenversagen auch zu CH führen.
- Östrogene können die Harnsäureausscheidung erhöhen, was die geringere Urikämie bei Frauen vor der Menopause erklärt .
Es wurde immer angenommen, dass der Zusammenhang von CH mit dem kardiometabolischen Syndrom auf den Einfluss von Ernährung, Fettleibigkeit und Insulinresistenz zurückzuführen sei und dass Serumharnsäure daher bei diesen Erkrankungen keine Rolle spielen würde. Tatsächlich haben einige Studien gezeigt, dass Harnsäure bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) von Nutzen sein kann und als Antioxidans wirkt.
Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass lösliche Harnsäure vielfältige entzündungsfördernde Wirkungen haben könnte. Beispielsweise hat Harnsäure eine zelluläre prooxidative Wirkung, da bei ihrer Produktion reaktive Sauerstoffspezies entstehen.
Es hat auch verschiedene zelluläre Wirkungen, wie die Stimulierung von Wachstumsfaktoren, Cyclooxygenase 2, Chemokinen (Monozyten-Chemoattraktionsprotein 1), C-reaktivem Protein und der Thromboxanproduktion, wodurch die Aktivität und der Umsatz der Blutplättchen erhöht werden.
Harnsäure aktiviert auch das Renin-Angiotensin-System , stimuliert die Plasma-Renin-Aktivität und Renin-Expression und aktiviert den intrarenalen Weg des Angiotensin-Systems. Es wurde gezeigt, dass diese Effekte für die Auslösung vieler Aspekte kardiometabolischer Erkrankungen verantwortlich sind.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass experimentelles CH durch Vasokonstriktion, angetrieben durch die prooxidative Wirkung von Harnsäure auf die Gefäßzellen der glatten Muskulatur, und durch Hemmung von Stickoxid eine systemische arterielle Hypertonie induziert. Ebenso wurde gezeigt, dass Harnsäure eine Insulinresistenz und Gluconeogenese induziert. durch Hemmung der hepatischen AMP-aktivierten Proteinkinase.
Fettsäuren können durch experimentelles CH durch die Stimulierung der Lipogenese und die Hemmung der Fettsäureoxidation induziert werden, stimuliert durch die Induktion von Harnsäure-abhängigem mitochondrialem oxidativem Stress.
Chronische Nierenerkrankungen (CKD) werden in erster Linie durch die Entwicklung einer afferenten arteriolären Hypertrophie verursacht, die die Autoregulation beeinträchtigt und eine erhöhte Übertragung des systemischen Blutdrucks auf den Glomerulus ermöglicht.
Herzerkrankungen können eine Folge der stimulierenden Wirkung von HC auf das Renin-Angiotensin-System sein, was zu Bluthochdruck führen kann, aber Harnsäure wurde auch in atherosklerotischen Plaques gefunden.
| Hyperurikämie und Bluthochdruck |
> Hyperurikämie bei Patienten mit Bluthochdruck
Der Zusammenhang zwischen CH und Bluthochdruck ist seit mehr als einem Jahrhundert bekannt. CH wird bei 25 % der Menschen mit unbehandeltem Bluthochdruck und bei drei Viertel der Patienten mit bösartigem Bluthochdruck gefunden.
Die Prävalenz von CH ist bei Menschen mit ausgeprägter arterieller Hypertonie höher und geht mit einem höheren Risiko für unkontrollierte Hypertonie und Therapieresistenz einher.
> Hyperurikämie als Risikofaktor für Bluthochdruck
Der Zusammenhang von CH mit arterieller Hypertonie ist unabhängig von herkömmlichen kardiovaskulären Risikofaktoren, einschließlich Alter, Fettleibigkeit, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, erhöhtem HDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein), Diabetes, Bluthochdruck in der Familienanamnese, Rauchen und Alkoholkonsum.
In einer Metaanalyse von 18 prospektiven Studien mit 55.607 Teilnehmern mit normalem Ausgangsblutdruck war CH mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Bluthochdruck verbunden. Eine weitere Metaanalyse von 25 prospektiven und retrospektiven Studien (n = 97.824) kam zu dem Schluss, dass CH ein prädiktiver Faktor für die Entwicklung von Bluthochdruck ist, unabhängig von Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit (Asiaten vs. Nicht-Asiaten).
HC kann auch an der Entstehung einer Präeklampsie beteiligt sein . Die Serumharnsäurekonzentration ist bei Frauen mit Präeklampsie höher als bei gesunden schwangeren Frauen. Mehrere physiologische Veränderungen im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Präeklampsie können theoretisch zu CH führen. Eine Metaanalyse ergab jedoch, dass Urikämie kein guter Prädiktor für mütterlich-fötale Komplikationen im Zusammenhang mit Präeklampsie ist.
In einer Studie wiesen 89 % der 125 Kinder im Alter von 6 bis 18 Jahren mit primärer arterieller Hypertonie Serumharnsäurekonzentrationen > 5,5 mg/dl auf, während diese Werte nur bei 30 % der Kinder mit sekundärer arterieller Hypertonie und bei 0 % der Kinder gefunden wurden. von Kindern mit normalem Blutdruck. Daher korreliert HC auch mit Bluthochdruck bei Kindern.
| Hyperurikämie und Stoffwechselerkrankungen |
> Prävalenz von Hyperurikämie bei Stoffwechselerkrankungen
CH wird auch mit dem metabolischen Syndrom (MS) und Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht.
Epidemiologische Studien ergaben einen positiven Zusammenhang zwischen Urikämie und der Prävalenz von MS. Zwischen 1988 und 1994 stieg diese Prävalenz allmählich an, von 18,9 % bei Personen mit Urikämie <6 mg/dl auf 70,7 % bei Personen mit Werten ≥10 mg/dl. Dieser Zusammenhang war unabhängig von Geschlecht, Alter, Alkoholkonsum, Body-Mass-Index und dem Vorliegen von Bluthochdruck und Diabetes.
Andererseits nahm auch die Prävalenz der einzelnen Komponenten der MS (HC, Hypertriglyceridämie, niedriges HDL-Cholesterin, Bluthochdruck) mit steigenden Harnsäurespiegeln im Serum zu, mit Ausnahme der abdominalen Adipositas, die bei Personen mit sehr hohem HC leicht zurückging. . (≥10 mg/dl). In prospektiven Beobachtungsstudien wurde festgestellt, dass HC das Risiko für die Entwicklung von SM und seinen einzelnen Komponenten vorhersagt.
Mehrere Studien haben den Einfluss des Geschlechts auf den Zusammenhang zwischen HC und SM untersucht. Es wurde festgestellt, dass das MS-Risiko umso größer ist, je höher der GH-Spiegel ist. In einer Metaanalyse von 7 prospektiven Kohortenstudien (n = 23.081 Männer; 12.195 Frauen) stieg die Inzidenz von MS bei jedem Anstieg der Harnsäure um 1 mg/dl um fast 5 % bei Männern und 9 % bei Frauen.
Bei einem entsprechenden Anstieg der Harnsäurekonzentration war das Risiko, an MS zu erkranken, bei Frauen unter 52 Jahren höher als bei Männern oder älteren Frauen. In einer Analyse von 10.649 Männern und 12.696 Frauen wurde ein Zusammenhang zwischen Urikämie und dem MS-Risiko festgestellt, der bei Frauen deutlich stärker war.
Der Zusammenhang zwischen Harnsäurespiegel und SM wurde bei Kindern nachgewiesen . Bei Jugendlichen ist dieser Zusammenhang komplexer. In einer anderen Studie war HC prädiktiv für die Entwicklung von SM bei Männern, nicht jedoch bei Frauen, die allesamt ältere Erwachsene waren.
> Hyperurikämie als Risikofaktor für Stoffwechselerkrankungen
Es wurde festgestellt, dass CH bei Frauen und adipösen Personen mit einer Insulinresistenz assoziiert ist , während dieser Zusammenhang bei nicht adipösen, nicht diabetischen und nicht an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leidenden Männern nicht nachgewiesen werden konnte.
Mehrere Studien haben über ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes bei Menschen mit HC berichtet. Andererseits treten die einzelnen Komponenten der MS, mit Ausnahme der Dyslipidämie, häufiger bei Personen mit CH und Typ-2-Diabetes auf. Mehrere Metaanalysen kamen zu dem Schluss, dass es eine Dosis-Wirkungs-Beziehung geben würde.
In einer Metaanalyse von 11 Beobachtungskohortenstudien mit insgesamt 42.834 Teilnehmern kam man zu dem Schluss, dass das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, mit jedem Anstieg der Serumharnsäure um 1 mg/dl um 17 % steigt. In einer anschließenden Metaanalyse von 8 prospektiven Kohortenstudien und 32.016 Teilnehmern, die eine strengere Methodik verwendeten, stieg jedoch das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, um 6 % für jeden Anstieg der Serumharnsäure um 1 mg/dl.
Der Zusammenhang zwischen Harnsäurespiegeln und Typ-2-Diabetes war unabhängig von den Serumbestandteilen der MS. Andererseits kam eine europäische Analyse zu dem Schluss, dass das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, mit jedem Anstieg der Harnsäurekonzentration um 1 mg/dl um 20 % steigt. Die Ergebnisse einer instrumentellen multivariaten Analyse bestätigten diesen Befund jedoch nicht und stellten die Existenz eines Kausalzusammenhangs zwischen den beiden Erkrankungen in Frage.
> Hyperurikämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die modernsten Studien fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen CH und mehreren CVDs. Dieser Zusammenhang blieb auch nach Bereinigung um mögliche Störfaktoren bestehen. Der Serumharnsäurespiegel ist sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven Personen signifikant mit dem Vorliegen und der Schwere einer koronaren Herzkrankheit, einer linksventrikulären Hypertrophie und Vorhofflimmern verbunden.
CH ist ein Risikofaktor für Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Unfall (CVA) und Herzinsuffizienz.
Die Brisighella-Herzstudie berichtete auch über eine signifikante Korrelation zwischen HC-Spiegeln, Bluthochdruck und Arteriosklerose (einschließlich einer Zunahme der Intima-Media-Dicke der Halsschlagader und der Pulswellengeschwindigkeit).
Ergebnisse einer Metaanalyse ergaben, dass CH sowohl bei Männern als auch bei Frauen ein bescheidenes, aber statistisch signifikantes Risiko für Schlaganfall und Schlaganfalltod mit sich bringt und ein unabhängiger Risikofaktor für Herzinsuffizienz und unerwünschte Folgen bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist. bestehende. HC prognostizierte außerdem die 1-Jahres- Mortalität bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und Nebenwirkungen sowie den Tod bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt.
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz war CH signifikant mit einer diastolischen Dysfunktion verbunden. Insbesondere hängt der prognostische Wert einer erhöhten Harnsäurekonzentration im Serum mit den Werten des natriuretischen Peptids im Gehirn zusammen, einem häufigen Biomarker bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion.
Die prognostischen Werte von Serumurat und natriuretischem Peptid des Gehirns scheinen unabhängig zu sein, aber die kombinierte Erhöhung beider Biomarker bei derselben Person ist mit einer schlechteren Prognose verbunden und kann zur Überwachung des klinischen Verlaufs bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz verwendet werden .
CH ist auch mit der Entwicklung einer Herzhypertrophie verbunden. Andererseits zeigen die Ergebnisse einer Studie, die an 173 Patienten mit normaler Urikämie, CH und Gichtarthritis durchgeführt wurde, dass Gicht mit einer diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels verbunden ist, CH jedoch nicht.
Zusätzlich zu schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird CH mit mikrovaskulären und peripheren Arterienerkrankungen in Verbindung gebracht.
Sein Verdacht auf eine koronare mikrovaskuläre Erkrankung beruhte auf dem Fehlen eines „myokardialen Rubus“ in der Koronarangiographie. Eine höhere 1-Jahres-Mortalität ist mit CH nach perkutaner Behandlung eines Myokardinfarkts mit ST-Strecken-Hebung verbunden, verglichen mit einer koronaren Herzkrankheit, bei der in der Koronarangiographie eine Myokardrötung zu erkennen ist. Prasad et al. untersuchten Anomalien der koronaren Mikrozirkulation bei postmenopausalen Frauen und fanden einen Zusammenhang mit CH und Entzündungen.
Bei Patienten mit hohen Kalziumwerten wurde ein Anstieg des Serumurats mit einem unabhängigen Zusammenhang zwischen asymptomatischer CH und Verkalkung der Koronararterien nachgewiesen, sofern keine offensichtliche CVD vorliegt. Bei Patienten mit einem erhöhten Kalziumindex in den Koronararterien wurde auch ein Zusammenhang mit CH und asymptomatischen Gelenkharnsäureablagerungen festgestellt, was das höhere Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung bei Patienten mit „asymptomatischer Gicht“ erklären könnte.
Schließlich wurde auch ein longitudinaler Zusammenhang zwischen CH und peripherer Atherosklerose beschrieben, einschließlich des intra- und extrakraniellen Gefäßsystems sowie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und peripheren Gefäßerkrankungen. Es sollte berücksichtigt werden, dass sich die Behandlung mit Diuretika direkt auf die HC auswirkt, ein Punkt, der bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen berücksichtigt werden muss.
| Hyperurikämie und chronische Nierenerkrankung |
Es gibt viele Hinweise darauf, dass CH mit der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) in Verbindung steht.
Studien in der Allgemeinbevölkerung haben gezeigt, dass CH ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer CKD ist. In ähnlicher Weise haben Studien an Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes gezeigt, dass CH in diesen Populationen die Entwicklung einer neu auftretenden CKD vorhersagt. Allerdings haben nicht alle Studien diesen Zusammenhang gezeigt.
Mehrere groß angelegte Studien, die in der Allgemeinbevölkerung durchgeführt wurden, haben bestätigt, dass CH die Entwicklung eines Nierenversagens im Endstadium vorhersagt und dass sein Vorhandensein im ersten Jahr nach einer Nierentransplantation einen Transplantatverlust vorhersagt.
Aktuelle Erkenntnisse weisen auch darauf hin, dass perioperatives CH eine Rolle bei der Pathogenese akuter Nierenerkrankungen bei Patienten spielt, die sich einer Herz-Kreislauf-Operation unterziehen. Andererseits häufen sich immer mehr Hinweise darauf, dass selbst eine leichte CH mit einer frühen Nierenschädigung korreliert, wie Albuminurie und Anomalien im Nierenultraschall zeigen.
| Hyperurikämie und Herzinsuffizienz |
Herzinsuffizienz ist eines der wichtigsten Probleme, das die Rolle der Serumharnsäure bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen belegt. Die zahlreichen veröffentlichten Informationen beschreiben die erhöhte Inzidenz und schlechtere Prognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz und CH.
Insbesondere sind die negativen Auswirkungen von Serumharnsäure unabhängig von der Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR), da mindestens drei Studien ein schlechteres klinisches Ergebnis (Mortalität und Krankenhausaufenthalt) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und normaler Nierenfunktion gezeigt haben. .
Diese Beweise werden durch die Feststellung einer erheblichen Überexpression der Xanthinoxidase bei Patienten mit Herzinsuffizienz gestützt, die zu einem Anstieg des oxidativen Stresses führt, der für eine weitere Verschlechterung der linksventrikulären Funktion verantwortlich wäre, die weitgehend proportional zu den zirkulierenden Harnsäurespiegeln ist.
Die prognostische Rolle der Urikämie wird nur teilweise durch Ergebnisse klinischer Studien gestützt. Die OPT-CHF-Studie zeigt eine deutliche Verbesserung der Hauptergebnisse. bei Patienten mit CH, die mit Oxipurinol behandelt wurden, während die Ergebnisse der EXACT-HF-Studie mit Allopurinol dies nicht bestätigten.
Die Diskrepanz in den Ergebnissen der beiden Studien ist wahrscheinlich auf die verwendeten Medikamente, die Stichprobengröße der Studien und die fehlende Basisstratifizierung der Patienten zurückzuführen, da nicht alle gleichermaßen auf die Hemmung der Xanthinoxidase ansprechen.
| Harnsäuresenkende Medikamente |
> Harnsäuresenkende Therapie in der klinischen Praxis
Aktuelle europäische Leitlinien empfehlen, die harnsäuresenkende Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese zu steigern, bis der gewünschte Serumharnsäurespiegel erreicht ist.
Zunächst empfehlen die Autoren, die vom Patienten eingenommenen Medikamente, die CH verursachen können, wie Thiazide und Schleifendiuretika , zu überprüfen und sie zu ändern, wenn keine Kontraindikationen vorliegen.
Zweitens würden die Autoren bei Probanden, die Modulatoren des Renin-Angiotensin-Systems erhielten, einen Wechsel zu Arzneimitteln in Betracht ziehen, die unabhängig von ihrer Beteiligung an der Angiotensinblockade die Serumharnsäure senken können.
Für die meisten Probanden sind Xanthinoxidasehemmer (IXOs) die Medikamente der Wahl zur Senkung der Harnsäure, wie etwa Allopurinol ( 100 und 900 mg/Tag bei Erwachsenen; Kinder: bis zu 400 mg/Tag bei 10 bis 20 mg/kg/Tag). ) und Febuxostat (80 mg/Tag, erhöht auf 120 mg/Tag). Diese Medikamente sind angezeigt, wenn die Einzahlung bereits erfolgt ist.
Die Anwendung bei Kindern wird selten empfohlen. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz werden niedrigere Dosen empfohlen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sind 80 mg/Tag angezeigt, bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich.
In den USA beträgt die zugelassene Anfangsdosis von Febuxostat 40 mg/Tag und steigt auf 80 mg/Tag bei Patienten, die keinen Serumharnsäurespiegel von <6 mg/dl erreichen; Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (z. B. CKD) sollte die maximale Tagesdosis auf 40 mg/Tag begrenzt werden.
Von den harnsäuresenkenden Medikamenten gelten IXOs als vergleichsweise wirksam, während Urikosurika nicht allgemein verfügbar sind und hauptsächlich in Kombination mit IXOs oder als alleinige Behandlung bei Patienten empfohlen werden, bei denen IXOs nicht angewendet werden. toleriert werden oder kontraindiziert sind.
Es wurde berichtet, dass Febuxostat Allopurinol bei Patienten mit Gicht überlegen ist, was die Senkung des Serumurats und den Prozentsatz der Patienten betrifft, die die in den Leitlinien vorgeschlagene Zielurikämie erreichen.
Was die kardiovaskuläre Prävention anbelangt, so ist die Evidenz immer noch umstritten, sie unterstützt jedoch ein gewisses Maß an kardiovaskulärer Prävention bei Patienten, die mit harnstoffsenkenden Medikamenten, hauptsächlich IXO, behandelt werden, wobei es einige Unterschiede zwischen den verschiedenen Medikamenten gibt. Das Nutzen-Risiko-Profil einer harnsäuresenkenden Therapie ist ein wichtiger Aspekt, der bei der Behandlung asymptomatischer Patienten berücksichtigt werden sollte.
Schwerwiegende Nebenwirkungen von Allopurinol reichen von leichter Dermatitis bis zum Stevens-Johnson-Syndrom.
Bei mit Febuxostat behandelten Patienten wurde über plötzlichen Herztod berichtet (CARES-Studie und Erfahrungen nach Markteinführung). Nach der Überprüfung kam man zu dem Schluss, dass es bislang keine schlüssigen Beweise für die Verwendung von IXO zur Prävention und Behandlung von asymptomatischem und nicht schwerem CH gibt.
> Bei arterieller Hypertonie
Mehrere Studien deuten darauf hin, dass eine harnsäuresenkende Behandlung den Blutdruck bei Hypertonikern mit CH senken kann, insbesondere wenn sie jung sind, noch keine lange Bluthochdruckgeschichte hatten und die Nierenfunktion relativ gut erhalten ist.
Andere Studien haben gezeigt, dass Allopurinol den systolischen und diastolischen Blutdruck bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter essentieller Hypertonie deutlich senkt.
Die Abnahme erfolgt beim systolischen und diastolischen Druck. Andererseits deuten Studien darauf hin, dass die Behandlung den Blutdruck möglicherweise nicht senkt, wenn der Blutdruck im normalen Bereich liegt (<140/90 mm Hg).
In anderen Studien an hypertensiven Patienten mit CH zeigte Febuxostat no m signifikante Unterschiede zu Placebo hinsichtlich des mittleren ambulanten systolischen 24-Stunden-Blutdrucks. Gleiches Ergebnis für den diastolischen Blutdruck. Die Analyse einer geplanten Untergruppe von Patienten mit normaler Nierenfunktion ergab jedoch, dass der systolische Blutdruck nach 6-wöchiger Behandlung mit Febuxostat deutlich gesenkt wurde.
In einer kürzlich durchgeführten Studie an Patienten mit CKD im Stadium 3 hatte Febuxostat in einer Dosis von 40 mg/Tag über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren keinen Einfluss auf den Blutdruck. Eine Metaanalyse prospektiver und retrospektiver Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Allopurinol-Behandlung auf den Blutdruck über einen Zeitraum von vier Wochen zeigte, dass Opurinol den systolischen und diastolischen Druck im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant senkte. Dieser Effekt war geringer als in anderen Studien; aber das Alter der Bevölkerung war unterschiedlich. Hervorzuheben ist jedoch die gute Qualität der Metaanalysen und ihrer Studien.
Die meisten der in die Metaanalyse einbezogenen Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Wirkung von Allopurinol auf den Blutdruck zu messen, und daher umfassten viele der Studien Patienten mit relativ gut kontrolliertem Blutdruck.
In einer weiteren neueren Metaanalyse zur Wirkung einer harnsäuresenkenden Therapie auf den Blutdruck wurde festgestellt, dass Allopurinol bei Patienten mit CH sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck senkt.
> Bei Stoffwechselerkrankungen
Die Nebenwirkungen von HC können teilweise durch eine Senkung des Harnsäurespiegels im Serum verhindert werden. Allopurinol (300 mg pro Tag) reduziert nachweislich die Harnsäure und verbessert die Insulinresistenz und systemische Entzündungen. Ebenso senkte Febuxostat den Harnsäurespiegel und verbesserte die Insulinresistenz bei Patienten mit Gicht.
In einer anderen Studie, in der 200 g Fruktose über zwei Wochen verabreicht wurden, verhinderte Allopurinol im Vergleich zu Männern, die kein Allopurinol erhielten, einen Anstieg des Blutdrucks und das Auftreten neu diagnostizierter MS. Gleichzeitig wurde keine Auswirkung auf die HOMA-Indizes (homöostatische Modellbewertung) oder das Fasten beobachtet.
Es konnten Plasmaspiegel von Triglyceriden nachgewiesen werden. Darüber hinaus verbesserte die dreimonatige Verabreichung von Allopurinol bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, die Teil des MS-Komplexes ist, die Serumspiegel von Alanin- und Aspartattransaminasen, Cholesterin und Triglyceriden im Vergleich zu Placebo signifikant.
> Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die Kontrolle des Harnsäurespiegels mit geeigneten Medikamenten kann für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen von Vorteil sein.
Eine retrospektive Studie mit Allopurinol berichtete über eine verringerte Inzidenz von Schlaganfällen und kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten. Diese Behandlung verbesserte die Durchblutung und die periphere Gefäßerweiterungskapazität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz.
Eine weitere randomisierte kontrollierte Studie mit Allopurinol im Vergleich zu Placebo berichtete über eine Verbesserung der endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Eine andere Studie zeigte, dass hohe Allopurinol-Dosen die Sterblichkeit bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit senken könnten, indem sie den vaskulären oxidativen Stress reduzieren und die endotheliale Dysfunktion verbessern.
Darüber hinaus ergab eine systematische Überprüfung und Metaanalyse, dass die IXO-Behandlung von Patienten mit einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Endothelfunktion und Marker für zirkulierenden oxidativen Stress verbesserte. Die Autoren haben jedoch mehrere Einschränkungen dieser Studien festgestellt. Mit Allopurinol scheint es zu einer allmählichen Verringerung des Risikos für Herzinfarkt und Schlaganfall zu kommen. Bei älteren Probanden kann eine längere Therapie den optimalen Nutzen bringen.
Andererseits zeigte eine Studie, dass Benzbromaron, ein Urikosurikum, das nicht durch Xanthinoxidase beeinflusst wird, die hämodynamischen Parameter, einschließlich der linksventrikulären Ejektionsfraktion, der Herzfrequenz und des Blutdrucks, nicht verbessert. Allerdings reduzierte die Behandlung mit Benzbromaron die Harnsäurekonzentration im Serum signifikant und verbesserte die Nüchterninsulinämie und den Insulinresistenzindex.
Die Überlegenheit von IXOs lässt sich durch ihre vielfältigen Wirkmechanismen erklären, zu denen eine Senkung des Serumspiegels von Harnsäure und vaskulärer oxidativer Stress gehören, verbunden mit einer Senkung des intrazellulären Harnsäurespiegels. Dies ist bei urikosurischen Wirkstoffen (Probenecid, Benzbromaron und Lesinurad) nicht der Fall, die nur den Urattransport beeinflussen, ohne Auswirkungen auf das prooxidative System.
Die FREED-Studie ergab, dass Febuxostat bei älteren Erwachsenen mit CH „interessanterweise“ zerebrale, kardiovaskuläre und renale Ereignisse um 25 % reduzierte. In einer kürzlich durchgeführten bevölkerungsbasierten Kohortenstudie wurde festgestellt, dass das Risiko einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit Gicht, die mit Febuxostat behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Allopurinol behandelt wurden, leicht verringert war.
Darüber hinaus berichteten die Ergebnisse der FEATHER-Studie (Febuxosta) bei Patienten mit CKD-Stadium 3 über weniger schwerwiegende CVD-Nebenwirkungen.
Beide Studien wurden mit niedrigen Febuxostat-Dosen durchgeführt, was eine günstige Wechselwirkung zwischen der Senkung des Harnsäurespiegels im Serum und der Selektivität von IXOs für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen belegt. Derzeit läuft eine prospektive Studie (LEAF-CHF) zu Febuxostat, die einen möglichen Zusatznutzen bei Herzinsuffizienz untersucht.
> Bei Nierenerkrankungen
Die Behandlung mit Allopurinol oder Febuxostat ist wirksam bei der Reduzierung der Harnsäure bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Bei asymptomatischem CH verbesserte Allopurinol die Endothelfunktion und die geschätzte GFR (eGFR) im Vergleich zu Placebo signifikant.
In ähnlicher Weise zeigten Patienten mit Bluthochdruck und asymptomatischem CH, die mit Febuxostat behandelt wurden, eine deutlichere Verbesserung der eGFR und eine stärkere Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems als die Kontrollpersonen.
In Studien an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung verlangsamte Allopurinol das Fortschreiten der Erkrankung, verringerte die Wahrscheinlichkeit eines Nierenversagens (bei höheren Allopurinol-Dosen) und verbesserte die Messung des kardiovaskulären Risikos. Es wurde auch beobachtet, dass die angestrebte Urikämie (<6 mg/dl) erreicht und das Risiko einer Nephropathieprogression um 37 % gesenkt wurde. Es hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit Febuxostat das Fortschreiten der eGFR-Verschlechterung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung verringert.
Obwohl in einigen Studien kein Nierenschutz nachgewiesen werden konnte, könnte dies daran liegen, dass die Kontrollgruppe während der Dauer der Studie kein Fortschreiten der Nierenerkrankung aufwies.
Bisher zeigte die größte prospektive randomisierte Studie mit Patienten mit CKD im Stadium 3, dass Febuxostat im Vergleich zu Placebo den Rückgang der Nierenfunktion aufgrund der Abnahme des asymptomatischen CH abmilderte, jedoch nur bei Patienten ohne Proteinurie und mit einer relativ hohen Proteinurie eGFR (52 ml/min). Die nierenschützende Wirkung von Febuxostat wurde in der FREED-Studie und anderen großen Studien weiter bestätigt.
Es gibt jedoch Studien, in denen gezeigt wurde, dass die Reduzierung der Harnsäure keinen Nutzen für das Fortschreiten der CKD bei Patienten mit Hyperurikämie bringt. Doch in vielen dieser Studien zeigte die Kontrollgruppe im Verlauf der Studie kein Fortschreiten ihrer Nierenerkrankung.
Tatsächlich war in Studien, in denen in der Kontrollgruppe ein signifikanter Fortschritt zu verzeichnen war, die Verwendung von IXO durchweg schützend. Dies rechtfertigt eine therapeutische Intervention zur Reduzierung der Harnsäure bei Personen mit CH und CKD im Stadium 3 oder höher, die Anzeichen einer Progression der Nierenaktivität aufweisen. Auf jeden Fall warnen die Autoren vor der Notwendigkeit weiterer Forschung.
Schlussfolgerungen
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