Stratification risque-bénéfice des gabapentinoïdes : considérations cliniques

Ces dernières années ont vu une augmentation spectaculaire des prescriptions non approuvées de gabapentine et de prégabaline (gabapentinoïdes), en partie parce que des versions génériques de chacun ont été lancées au cours des deux dernières décennies, mais aussi en partie en réponse à l’augmentation des commandes. de stratégies de gestion de la douleur non opioïdes.

Dans ce contexte, plusieurs articles récents ont été publiés faisant état d’un abus généralisé, avec des spéculations sur le potentiel addictif sous-estimé de la classe des médicaments gabapentinoïdes.

Les rapports faisant état d’une prévalence d’abus de 1 % au niveau de la population proviennent d’une seule enquête sur Internet menée au Royaume-Uni, et les résultats extrêmement faibles des événements indésirables ne soutiennent pas une telle fréquence.

 Dans cette revue narrative ciblée, nous visons à détromper les analgésiques et autres médecins, pharmaciens et décideurs politiques sur les mythes positifs et négatifs liés aux médicaments gabapentinoïdes.

Les gabapentinoïdes inhibent l’action conjointe des sous-unités α2δ du canal calcique voltage-dépendant (VGCC) avec le récepteur n-méthyl-D-aspartate (NMDA), avec une régulation négative ultérieure de l’expression et de la libération du VGCC. des neurotransmetteurs excitateurs, et éventuellement aussi de la synaptogenèse, via des actions sur les thrombospondines. Ces activités réduisent le risque de sensibilisation centrale, ce qui explique en partie l’efficacité des gabapentinoïdes dans le traitement de la douleur neuropathique.

Les gabapentinoïdes facilitent également le sommeil lent, un phénomène relativement rare parmi les agents agissant sur le système nerveux central, qui expliquerait également certains des avantages thérapeutiques de cette classe dans des conditions telles que la fibromyalgie. Le nombre de médicaments à traiter pour constater un bénéfice est supérieur à celui des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, mais avec un profil de sécurité considérablement amélioré.

À cet égard, dans le contexte de plus de 50 millions d’ordonnances par an rien qu’aux États-Unis, les gabapentinoïdes présentent un risque remarquablement faible, notamment des risques de mauvaise utilisation, d’abus et de dépendance.

De plus, la neurobiologie de ces agents ne donne pas de plausibilité aux accusations, car il n’a jamais été démontré qu’ils provoquent une activité dopaminergique au sein du noyau accumbens et confèrent en outre probablement une « boucle de rétroaction négative » pour l’accoutumance et la dépendance en servant d’antagonistes. du NMDA, éventuellement grâce à ses actions sur les thrombospondines.

Les études cliniques et épidémiologiques sur l’addiction corroborent l’absence de potentiel addictif significatif des gabapentinoïdes, et ces médicaments sont de plus en plus utilisés dans le traitement de l’addiction à d’autres substances, avec d’excellents résultats et sans preuve de dépendance croisée. Cependant, parmi les personnes souffrant d’autres troubles liés à l’usage de substances et, en particulier, d’un trouble lié à l’usage d’opioïdes, il existe des données cohérentes montrant un abus de gabapentinoïde chez jusqu’à 20 % de cette population.

Bien qu’il existe des accusations d’utilisation des gabapentinoïdes pour amplifier les effets hédoniques des opioïdes, la grande majorité des cas d’abus semblent survenir dans le but d’améliorer les symptômes de sevrage aux opioïdes. De plus, une dépression respiratoire rare mais potentiellement grave peut survenir, encore amplifiée dans le contexte de l’utilisation d’opioïdes ou d’autres sédatifs.

Risque prudent : L’évaluation et la stratification des bénéfices sont justifiées lorsque la prescription d’un gabapentinoïde est envisagée, en particulier chez les personnes qui utilisent des opioïdes.

La prescription de gabapentinoïdes a triplé aux États-Unis au cours des 15 dernières années, en partie à cause de l’expiration du brevet du médicament original, la gabapentine. La majorité de ces prescriptions sont rédigées pour des indications « hors AMM » (non approuvées par la Food and Drug Administration [FDA]), et ce phénomène peut être dû à une prise de conscience accrue de la nécessité de médicaments non opioïdes.

Cependant, des critiques récentes de cette pratique ont mis en évidence le nombre de gabapentinoïdes à traiter (NNT) pour en bénéficier comme allant de 3 à 8, en supposant une limite d’au moins 50 % d’amélioration de la douleur rapportée, ce qui, bien sûr, est un résultat subjectif. .

Il convient de noter que ce chiffre chevauche celui des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (mais présente un profil d’innocuité beaucoup plus élevé que celui-ci), et est d’un à deux ordres de grandeur inférieur à ce qui est nécessaire pour constater un bénéfice dans l’asthme. traitement par bêta-agonistes à action prolongée plus corticostéroïdes inhalés (NNT 73) et dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l’infarctus du myocarde par traitement par statines (NNT 200-300).

Cependant, il est clair que les agents ne profitent pas à tout le monde et qu’une stratification basée sur la physiopathologie et le profil des symptômes est logique, tout comme la condition préalable à la compréhension du mécanisme d’action des gabapentinoïdes.

Il semble y avoir une population de patients présentant un risque accru de mésusage des gabapentinoïdes. Diverses sources de données et publications suggèrent que les utilisateurs d’opioïdes sont plus susceptibles d’abuser et d’utiliser à mauvais escient les gabapentinoïdes.

Alors que les déclarations (publiées de manière disproportionnée) de certaines de ces personnes allèguent que l’administration concomitante potentialise un état altéré de conscience ou d’euphorie, des études plus intellectuelles et méthodologiquement rigoureuses favorisent généralement la théorie selon laquelle les utilisateurs d’opioïdes s’auto-administrent des ligands α2δ pour tenter de diminuer symptômes de sevrage et, inversement, également pour améliorer (probablement via le NMDAR) la tolérance au médicament de son choix.

La situation risque d’être beaucoup plus complexe et peut-être même réciproque. Il existe de nombreuses preuves précliniques selon lesquelles le blocage du NMDAR semble augmenter la recherche/l’utilisation d’opioïdes dans certaines circonstances, ce qui semble indiquer que cet antagonisme peut entraîner une augmentation compensatoire de la consommation d’opioïdes pour compenser une récompense et un renforcement réduits.

En tant que tel, il est possible que dans la population dépendante des opioïdes, les ligands α2δ, qui servent d’antagonistes fonctionnels du NMDA (en réduisant le trafic et l’expression de l’hétéromère CCα2δ - NMDAR), puissent atténuer les phénomènes indésirables de tolérance et de sevrage. tout en favorisant la consommation croissante d’opioïdes.

De plus, le risque rare mais potentiellement grave d’hypoventilation observé dans certains modèles animaux ainsi que dans certaines études cliniques périopératoires est amplifié, comme prévu, dans le contexte de l’administration concomitante de sédatifs ou d’opioïdes.

Quels que soient les mécanismes ultimes impliqués, il semble que les toxicomanes aux opioïdes constituaient un groupe à haut risque d’abus de gabapentinoïdes et, comme pour tout médicament ou traitement sur ordonnance, une stratification appropriée des risques ainsi qu’une surveillance continue sont recommandées lorsque le médecin traitant envisage de traiter ce groupe avec gabapentinoïdes pour quelque raison que ce soit.

Les gabapentinoïdes restent un outil essentiel dans l’arsenal multimodal du clinicien de la douleur, mais ces médicaments peuvent ne pas être efficaces dans toutes les situations cliniques.

Les personnes souffrant de sensibilisation centrale et de douleurs associées à des déficits de sommeil lent et potentiellement les personnes souffrant de dépendances comorbides pourraient en bénéficier le plus.

Les gabapentinoïdes ne semblent posséder aucun potentiel de dépendance en soi, d’après les données de laboratoire et cliniques, mais peuvent être abusés par des personnes souffrant de troubles liés à l’usage d’opioïdes ; par conséquent, une stratification prudente des risques doit être effectuée.