Risiko-Nutzen-Stratifizierung von Gabapentinoiden

In den letzten Jahren kam es zu einem dramatischen Anstieg der nicht genehmigten Verschreibungen von Gabapentin und Pregabalin (Gabapentinoiden), teils weil in den letzten zwei Jahrzehnten jeweils generische Versionen auf den Markt gebracht wurden, teils aber auch als Reaktion auf steigende Bestellungen. von nicht-opioiden Schmerzbehandlungsstrategien.

In diesem Zusammenhang wurden kürzlich mehrere Artikel veröffentlicht, in denen ein weitverbreiteter Missbrauch behauptet und Spekulationen über das unterschätzte Suchtpotenzial der Gabapentinoide-Medikamentenklasse geäußert wurden.

Berichte über eine Missbrauchsprävalenz auf Bevölkerungsebene von 1 % stammen aus einer einzigen Internetumfrage im Vereinigten Königreich, und extrem kleine Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen stützen diese Häufigkeit nicht.

 In dieser gezielten narrativen Übersicht möchten wir Schmerzmediziner und andere Ärzte, Apotheker und politische Entscheidungsträger über die positiven und negativen Mythen im Zusammenhang mit Gabapentinoiden aufklären.

Gabapentinoide hemmen die gemeinsame Wirkung von α2δ-Untereinheiten des spannungsgesteuerten Calciumkanals (VGCC) zusammen mit dem N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor, was zu einer Herunterregulierung der VGCC-Expression und -Freisetzung führt. von erregenden Neurotransmittern und möglicherweise auch der Synaptogenese durch Wirkungen auf Thrombospondine. Diese Aktivitäten verringern die Wahrscheinlichkeit einer zentralen Sensibilisierung, was teilweise die Wirksamkeit von Gabapentinoiden bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen erklärt.

Gabapentinoide erleichtern auch den Tiefschlaf, ein relativ seltenes Phänomen unter Wirkstoffen, die auf das Zentralnervensystem wirken, und man geht davon aus, dass es auch einige der therapeutischen Vorteile dieser Klasse bei Erkrankungen wie Fibromyalgie erklärt. Die Anzahl der Behandlungen, die erforderlich sind, um einen Nutzen zu erzielen, übersteigt die von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, weist jedoch ein erheblich verbessertes Sicherheitsprofil auf.

In dieser Hinsicht stellen Gabapentinoide im Zusammenhang mit mehr als 50 Millionen Verschreibungen pro Jahr allein in den USA ein bemerkenswert geringes Risiko dar, einschließlich des Risikos von Missbrauch, Missbrauch und Abhängigkeit.

Darüber hinaus verleiht die Neurobiologie dieser Wirkstoffe den Anschuldigungen keine Plausibilität, da nie nachgewiesen wurde, dass sie dopaminerge Aktivität im Nucleus accumbens hervorrufen und darüber hinaus wahrscheinlich eine „negative Rückkopplungsschleife“ für Gewöhnung und Abhängigkeit vermitteln, indem sie als Antagonisten wirken. von NMDA, möglicherweise durch seine Wirkung auf Thrombospondine.

Klinische und epidemiologische Suchtstudien bestätigen das Fehlen eines signifikanten Suchtpotenzials von Gabapentinoiden, und diese Medikamente werden zunehmend zur Behandlung der Abhängigkeit von anderen Substanzen eingesetzt, mit hervorragenden Ergebnissen und ohne Hinweise auf eine Kreuzabhängigkeit. Bei Menschen mit anderen Substanzstörungen und insbesondere einer Opioidkonsumstörung gibt es jedoch konsistente Daten, die belegen, dass bis zu 20 % dieser Bevölkerung Gabapentinoide missbrauchen.

Obwohl es Vorwürfe gibt, Gabapentinoide zur Verstärkung der hedonischen Wirkung von Opioiden zu verwenden, scheint die überwiegende Mehrheit der Missbrauchsfälle in dem Versuch aufzutreten, Opioid-Entzugssymptome zu lindern. Darüber hinaus kann es zu einer seltenen, aber möglicherweise schwerwiegenden Atemdepression kommen, die im Zusammenhang mit der Einnahme von Opioiden oder anderen Beruhigungsmitteln noch verstärkt wird.

Vorsichtiges Risiko : Eine Bewertung und Stratifizierung des Nutzens ist erforderlich, wenn die Verschreibung eines Gabapentinoids in Betracht gezogen wird, insbesondere bei Menschen, die Opioide verwenden.

Die Verschreibung von Gabapentinoiden hat sich in den letzten 15 Jahren in den USA verdreifacht, was teilweise auf den Patentablauf des Originalarzneimittels Gabapentin zurückzuführen ist. Die meisten dieser Rezepte werden für „Off-Label“-Indikationen ausgestellt (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassen), und dieses Phänomen könnte auf ein gestiegenes Bewusstsein für den Bedarf an Nicht-Opioid-Medikamenten zurückzuführen sein.

Jüngste Kritik an dieser Praxis hat jedoch darauf hingewiesen, dass die Zahl der Gabapentinoide, die zur Behandlung benötigt werden (NNT), um einen Nutzen zu erzielen, zwischen 3 und 8 liegt, wobei von einer Grenze von mindestens 50 % Verbesserung der gemeldeten Schmerzen ausgegangen wird, was natürlich ein subjektives Ergebnis ist .

Es ist zu beachten, dass sich diese Zahl mit der Zahl nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs) überschneidet (aber im Vergleich dazu ein viel höheres Sicherheitsprofil aufweist) und ein bis zwei Größenordnungen kleiner ist, als nötig wäre, um einen Nutzen bei Asthma zu erkennen Behandlung mit langwirksamen Beta-Agonisten plus inhalativen Kortikosteroiden (NNT 73) und zur Vorbeugung von Schlaganfällen und Myokardinfarkten durch Behandlung mit Statinen (NNT 200-300).

Es ist jedoch klar, dass Wirkstoffe nicht jedem nützen, und eine Stratifizierung anhand der Pathophysiologie und des Symptomprofils ist logisch, ebenso wie die Voraussetzung für das Verständnis des Wirkmechanismus von Gabapentinoiden.

Es scheint, dass bei einer Patientenpopulation ein erhöhtes Risiko für den Missbrauch von Gabapentinoiden besteht. Verschiedene Datenquellen und Veröffentlichungen deuten darauf hin, dass Opioidkonsumenten häufiger Gabapentinoide missbrauchen und missbrauchen.

Während in den (überproportional veröffentlichten) Selbstberichten einiger dieser Personen behauptet wird, dass die gleichzeitige Verabreichung einen veränderten Bewusstseinszustand oder eine Euphorie verstärkt, befürworten intellektuellere und methodisch strengere Studien im Allgemeinen die Theorie, dass Opioidkonsumenten sich selbst α2δ-Liganden verabreichen, um zu versuchen, diese zu verringern Entzugserscheinungen zu lindern und umgekehrt auch die Toleranz gegenüber der Droge der Wahl zu verbessern (wahrscheinlich durch NMDAR vermittelt).

Die Situation dürfte viel komplexer sein und möglicherweise sogar auf Gegenseitigkeit beruhen. Es gibt umfangreiche präklinische Beweise dafür, dass die NMDAR-Blockade unter bestimmten Umständen die Opioidsuche/den Opioidkonsum zu verstärken scheint, was darauf hindeutet, dass dieser Antagonismus zu einem kompensatorischen Anstieg des Opioidkonsums führen kann, um die verringerte Belohnung und Verstärkung auszugleichen.

Daher ist es möglich, dass in der opioidabhängigen Bevölkerung α2δ-Liganden, die als funktionelle NMDA-Antagonisten dienen (durch Reduzierung des Handels und der Expression des CCα2δ-NMDAR-Heteromers), unerwünschte Toleranz- und Entzugsphänomene abschwächen können. und treibt gleichzeitig den zunehmenden Konsum von Opioiden voran.

Darüber hinaus wird das seltene, aber potenziell schwerwiegende Risiko einer Hypoventilation, das in einigen Tiermodellen und auch in einigen perioperativen klinischen Studien beobachtet wurde, im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Sedativa oder Opioiden erwartungsgemäß verstärkt.

Unabhängig von den letztlich involvierten Mechanismen scheint es, dass Opioidabhängige eine Hochrisikogruppe für Gabapentinoidmissbrauch darstellten, und wie bei allen verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Therapien wird eine angemessene Risikostratifizierung zusammen mit einer fortlaufenden Überwachung empfohlen, wenn der behandelnde Arzt die Behandlung dieser Gruppe in Betracht zieht Gabapentinoide aus irgendeinem Grund.

Gabapentinoide bleiben ein wichtiges Werkzeug im multimodalen Arsenal des Schmerzarztes, aber diese Medikamente sind möglicherweise nicht in allen klinischen Situationen wirksam.

Menschen mit zentraler Sensibilisierung und Schmerzen im Zusammenhang mit langsamen Schlafdefiziten sowie möglicherweise Menschen mit komorbiden Abhängigkeiten könnten am meisten profitieren.

Labor- und klinischen Daten zufolge scheinen Gabapentinoide allein kein Suchtpotenzial zu besitzen, können aber von Menschen mit Opioidkonsumstörungen missbraucht werden; Daher sollte eine vorsichtige Risikostratifizierung durchgeführt werden.