Stratificazione rischio-beneficio dei gabapentinoidi: considerazioni cliniche

Negli ultimi anni si è assistito a un drammatico aumento delle prescrizioni non approvate di gabapentin e pregabalin (gabapentinoidi), in parte perché negli ultimi due decenni sono state lanciate versioni generiche di ciascuno, ma anche in parte in risposta all’aumento degli ordini. di strategie di gestione del dolore non oppioidi.

In questo contesto, sono stati pubblicati diversi articoli recenti in cui si denuncia un abuso diffuso, con speculazioni sul potenziale di dipendenza sottovalutato della classe di farmaci gabapentinoidi.

I resoconti di una prevalenza di abuso a livello di popolazione pari all’1% provengono da un singolo sondaggio effettuato su Internet nel Regno Unito, e risultati estremamente limitati sugli eventi avversi non supportano tale frequenza.

 In questa revisione narrativa mirata, miriamo a disingannare gli specialisti del dolore e altri medici, farmacisti e politici sui miti positivi e negativi relativi ai farmaci gabapentinoidi.

I gabapentinoidi inibiscono l’azione congiunta delle subunità α2δ del canale del calcio voltaggio-dipendente (VGCC) insieme al recettore n-metil-D-aspartato (NMDA), con conseguente downregulation dell’espressione e del rilascio di VGCC. dei neurotrasmettitori eccitatori, e possibilmente anche della sinaptogenesi, attraverso azioni sulle trombospondine. Queste attività riducono la probabilità di sensibilizzazione centrale, il che spiega in parte l’efficacia dei gabapentinoidi nel trattamento del dolore neuropatico.

I gabapentinoidi facilitano anche il sonno a onde lente, un fenomeno relativamente raro tra gli agenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, che si ritiene spieghi anche alcuni dei benefici terapeutici di questa classe in condizioni come la fibromialgia. Il numero di pazienti da trattare per ottenere benefici si sovrappone a quello dei farmaci antinfiammatori non steroidei, ma con un profilo di sicurezza notevolmente migliorato.

A questo proposito, nel contesto di oltre 50 milioni di prescrizioni all’anno solo negli Stati Uniti, i gabapentinoidi presentano rischi notevolmente bassi, compresi i rischi di uso improprio, abuso e dipendenza.

Inoltre, la neurobiologia di questi agenti non conferisce plausibilità alle accuse, poiché non è mai stato dimostrato che suscitino attività dopaminergica all’interno del nucleo accumbens, e inoltre probabilmente conferiscono un "circuito di feedback negativo" per l’assuefazione e la dipendenza fungendo da antagonisti. dell’NMDA, possibilmente attraverso la sua azione sulle trombospondine.

Studi clinici ed epidemiologici sulla dipendenza confermano l’assenza di un significativo potenziale di dipendenza da parte dei gabapentinoidi, e questi farmaci sono sempre più utilizzati nel trattamento della dipendenza da altre sostanze, con ottimi risultati e senza evidenza di dipendenza crociata. Tuttavia, tra le persone con altri disturbi da uso di sostanze e, in particolare, disturbi da uso di oppioidi, ci sono dati coerenti che mostrano un abuso di gabapentinoidi fino al 20% di questa popolazione.

Sebbene vi siano accuse di utilizzo di gabapentinoidi per amplificare gli effetti edonistici degli oppioidi, la stragrande maggioranza dei casi di abuso sembra verificarsi nel tentativo di migliorare i sintomi di astinenza da oppioidi. Inoltre, può verificarsi una depressione respiratoria rara ma potenzialmente grave, ancora una volta amplificata nel contesto dell’uso di oppioidi o altri sedativi.

Rischio attento : la valutazione e la stratificazione dei benefici sono giustificate quando si prende in considerazione la prescrizione di un gabapentinoide, in particolare tra le persone che usano oppioidi.

La prescrizione di gabapentinoidi è triplicata negli Stati Uniti negli ultimi 15 anni, in parte a causa della scadenza del brevetto del farmaco originale, il gabapentin. La maggior parte di queste prescrizioni sono scritte per indicazioni “off-label” (non approvate dalla Food and Drug Administration [FDA]) e questo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore consapevolezza della necessità di farmaci non oppioidi.

Tuttavia, recenti critiche a questa pratica hanno evidenziato che il numero di gabapentinoidi necessari da trattare (NNT) per trarre beneficio varia da 3 a 8, assumendo un limite di almeno il 50% di miglioramento del dolore riportato, che ovviamente è un risultato soggettivo. .

Va notato che questo valore si sovrappone a quello dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ma ha un profilo di sicurezza molto più elevato rispetto a questi, ed è di uno o due ordini di grandezza inferiore a quello necessario per riscontrare un beneficio nell’asma in nel trattamento con beta-agonisti a lunga durata d’azione più corticosteroidi inalatori (NNT 73) e nella prevenzione dell’ictus e dell’infarto miocardico mediante trattamento con statine (NNT 200-300).

Tuttavia, è chiaro che gli agenti non apportano benefici a tutti e la stratificazione basata sulla fisiopatologia e sul profilo dei sintomi è logica, così come il prerequisito per comprendere il meccanismo d’azione dei gabapentinoidi.

Sembra che ci sia una popolazione di pazienti ad aumentato rischio di uso improprio di gabapentinoidi. Varie fonti di dati e pubblicazioni suggeriscono che i consumatori di oppioidi hanno maggiori probabilità di abusare e abusare dei gabapentinoidi.

Mentre le auto-segnalazioni (sproporzionatamente pubblicizzate) di alcuni di questi individui sostengono che la somministrazione concomitante potenzia uno stato alterato di coscienza o euforia, studi più intellettuali e metodologicamente rigorosi generalmente favoriscono la teoria secondo cui gli utilizzatori di oppioidi si auto-somministrano ligandi α2δ nel tentativo di diminuire sintomi di astinenza e, viceversa, anche per migliorare (probabilmente mediato dal NMDAR) la tolleranza al farmaco d’elezione.

È probabile che la situazione sia molto più complessa e forse anche reciproca. Esistono ampie prove precliniche che il blocco NMDAR sembra aumentare la ricerca/uso di oppioidi in determinate circostanze, il che sembra indicare che questo antagonismo può causare un aumento compensatorio nell’uso di oppioidi per compensare la riduzione della ricompensa e del rinforzo.

Pertanto, è possibile che nella popolazione dipendente dagli oppioidi, i ligandi α2δ, che fungono da antagonisti funzionali dell’NMDA (riducendo il traffico e l’espressione dell’eteromero CCα2δ - NMDAR) possano mitigare fenomeni di tolleranza e astinenza indesiderati. guidando al contempo il crescente uso di oppioidi.

Inoltre, il rischio raro ma potenzialmente grave di ipoventilazione osservato in alcuni modelli animali e anche in alcuni studi clinici perioperatori è amplificato, come previsto, nel contesto della cosomministrazione di sedativi o oppioidi.

Indipendentemente dai meccanismi finali coinvolti, sembra che i consumatori di oppioidi costituiscano un gruppo ad alto rischio per l’abuso di gabapentinoidi e, come per qualsiasi farmaco o terapia su prescrizione, si raccomanda un’appropriata stratificazione del rischio insieme al monitoraggio continuo quando il medico curante sta valutando la possibilità di trattare questo gruppo con gabapentinoidi per qualsiasi motivo.

I gabapentinoidi rimangono uno strumento vitale nell’arsenale multimodale del medico specializzato nel dolore, ma questi farmaci potrebbero non essere efficaci in tutte le situazioni cliniche.

Le persone con sensibilizzazione centrale e dolore associato a deficit del sonno a onde lente e potenzialmente le persone con dipendenze in comorbilità potrebbero trarne i maggiori benefici.

I gabapentinoidi non sembrano possedere di per sé alcun potenziale di dipendenza, sulla base di dati clinici e di laboratorio, ma possono essere abusati da persone con disturbi da uso di oppioidi; pertanto, dovrebbe essere effettuata una cauta stratificazione del rischio.