| Riassunto La dipendenza da cocaina rappresenta una minaccia considerevole per l’integrità del sistema cardiovascolare. La maggior parte delle visite ai servizi di emergenza legate al consumo di droga sono dovute a ragioni cardiovascolari causate dalla cocaina. A differenza di altre droghe che creano dipendenza, la cocaina esercita i suoi vari effetti avversi, spesso gravi, attraverso numerosi percorsi fisiopatologici. Questo articolo analizza gli effetti cardiovascolari della cocaina e le opzioni terapeutiche per essi. |
L’uso delle foglie di coca masticate, sia come stimolante che come strumento di comunicazione con gli dei, è documentato fin dal 2500 a.C. L’accettazione della cocaina nella cultura europea avvenne molto più tardi e fu riattivata verso la fine del XIX secolo quando medici prestigiosi come Sigmund Freud la raccomandarono contro la depressione e l’indigestione (3). Nel 1884, la polvere di cocaina disciolta fu applicata per la prima volta sulla cornea di una rana e si potrebbe dire che questa fu la nascita dell’anestesia locale (1).
Il consumo di cocaina è continuato nonostante fosse proibito negli Stati Uniti dal 1914, raggiungendo 2 milioni di persone nel 2007 (5). I suoi numerosi effetti dannosi sul sistema cardiovascolare furono presto riconosciuti. Questo articolo descrive le attuali conoscenze sulla complessa relazione tra cocaina e sistema cardiovascolare e tenta di formulare raccomandazioni specifiche sui modi migliori per affrontare gli effetti tossici cardiaci della cocaina. .
FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA
La cocaina è un alcaloide naturale estratto dalle foglie dell’Erythroxylum coca , isolato per la prima volta nel 1860 (6). Viene metabolizzato dalle esterasi epatiche e plasmatiche in metaboliti attivi e inattivi (7) che vengono infine escreti nelle urine (8). L’insorgenza e la durata degli effetti della cocaina dipendono dalla modalità di utilizzo.
In generale, le vie endovenosa e inalatoria (es. fumo) hanno un inizio d’azione molto rapido (secondi) e una durata breve (30 min) in relazione all’assorbimento attraverso la mucosa (orale, nasale, rettale, vaginale) (9).
L’escrezione della cocaina e dei suoi metaboliti è la stessa per qualunque via di ingestione; L’emivita è di 60-120 minuti e quella dei suoi metaboliti è di circa 4-7 ore (7). Queste emivite possono essere considerevolmente prolungate con dosi ripetute. (10).
L’effetto emodinamico della cocaina dipende dalla dose.
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IPERTENSIONE ARTERIOSA
La cocaina potenzia gli effetti simpatici acuti sul sistema cardiovascolare(46), con conseguente aumento degli effetti inotropi e cronotropi e aumento della vasocostrizione periferica. Questa risposta vasocostrittrice è influenzata anche dall’aumento dei valori di endotelina-1 (16), dalla compromissione del vasorilassamento indotto dall’acetilcolina (17), dal disturbo della manipolazione del calcio intracellulare (19) e dal blocco dell’ossido nitrico. (ON) sintetasi (18).
Inoltre, si è scoperto che la vasocostrizione di specifici letti arteriosi è indotta dall’effetto di blocco dei canali del sodio della cocaina (44). In uno studio clinico, la somministrazione intranasale di 2 mg/kg di cocaina ha prodotto un aumento acuto della pressione sanguigna del 10% - 25% (23).
Esistono abbondanti prove della possibile induzione di ipertensione cronica nei tossicodipendenti da cocaina; Ciò induce danno endoteliale e aumenta la fibrosi vascolare (49). Inoltre, nelle autopsie di tossicodipendenti da cocaina sono state dimostrate ipertrofia cardiaca e fibrosi mesangiale renale (50).
Tuttavia, in uno studio condotto su 301 tossicodipendenti da cocaina (51), è stata riscontrata solo una prevalenza del 20% dell’ipertensione cronica. Nello studio CARDIA ( Coronary Artery Risk Development in Young Adults ), che ha studiato gli effetti cardiovascolari a lungo termine della tossicodipendenza in 3.848 partecipanti, non sono state riscontrate differenze nei tassi di ipertensione cronica nei 1.471 dipendenti da cocaina per un periodo di 7 anni rispetto allo studio resto della coorte (52). Non ci sono dati per spiegare questa controversia.
DISSEZIONE AORTICA
Nel Registro internazionale per la dissezione aortica (IRAD), che ha ottenuto dati da 17 centri internazionali, la prevalenza della dipendenza da cocaina tra i casi di dissezione aortica acuta (AD) era solo dello 0,5% (53), ma due studi monocentrici (54, 55) hanno riportato una prevalenza della dipendenza da cocaina del 37% e del 9,8% nei casi di AD acuto, la maggior parte in pazienti giovani (età media 41 ± 8,8 anni e 47 ± 
6,8 anni, rispettivamente). La cocaina ha indotto apoptosi cellulare e necrosi nella muscolatura liscia vascolare con conseguente indebolimento della parete vascolare (20).
Uno studio ecocardiografico condotto su cocainomani ha evidenziato ridotta elasticità aortica, aumento delle dimensioni dell’aorta toracica e rigidità rispetto ai soggetti normali di controllo (57). È necessario considerare anche la via del consumo di cocaina. Hue et al. (54) hanno riferito che 13 pazienti su 14 con AD acuta correlata all’AD fumavano crack.
La rapida insorgenza d’azione della cocaina fumata innesca una risposta emodinamica acuta e la sua breve durata d’azione induce un uso frequente a brevi intervalli (58), esponendo il paziente a ripetuti episodi di stress emodinamico.
ISCHEMIA E INFARTO MIOCARDICO E APPROCCIO AL DOLORE MIGLIORE
Il rischio di infarto miocardico (IM) aumenta fino a 24 volte nella prima ora dopo l’abuso di cocaina
L’ischemia miocardica indotta dalla cocaina deriva da un aumento della domanda di ossigeno da parte del miocardio come risultato di un aumento degli effetti inotropi e cronotropi (15), che è inappropriatamente accompagnato da vasocostrizione coronarica e da uno stato protrombotico.
L’aterosclerosi accelerata nei tossicodipendenti da cocaina è stata dimostrata in uno studio autoptico che ha confrontato non tossicodipendenti e tossicodipendenti da cocaina morti per trombosi coronarica acuta (27). Nei tossicodipendenti è stato riscontrato un aumento del numero di mastociti per segmento coronarico, indicativo di un aumentato stato infiammatorio locale.
Tuttavia, non abbiamo effettuato aggiustamenti tra i gruppi per un importante fattore di confondimento come il fumo (27). Un altro studio autoptico su larga scala ha dimostrato una malattia coronarica epicardica nel 28% e una malattia dei piccoli vasi nel 42% delle morti improvvise correlate alla cocaina. Un meccanismo insolito per la trombosi coronarica, l’erosione della placca, è stato riscontrato anche nei tossicodipendenti da cocaina (28).
Considerando l’effetto dannoso che la cocaina può avere sull’equilibrio tra domanda e offerta di ossigeno, non sorprende che la precordialgia sia la ragione della consultazione dei servizi di emergenza nei tossicodipendenti (59) e che il rischio di infarto miocardico (IM) aumenterà fino a 24 volte nella prima ora dopo l’abuso di cocaina (60).
La diagnosi di infarto miocardico correlato alla cocaina può essere difficile. La maggior parte di questi pazienti presenta un elettrocardiogramma (ECG) patologico (61,62) e un aumento della creatinina chinasi (62,63) (sebbene la troponina cardiaca identifichi più accuratamente i casi di infarto miocardico) (64). Inoltre, non tutto il dolore correlato alla cocaina è cardiaco; Può essere, ad esempio, di origine pleuritica o muscolo-scheletrica. (66,67).
Weber et al. (61) hanno effettuato uno studio prospettico con 344 tossicodipendenti da cocaina valutati per dolore toracico. I pazienti ad alto rischio (elevazione del tratto ST >1 mm, aumento della troponina cardiaca, precordialga ricorrente e instabilità emodinamica) sono stati ospedalizzati. I restanti 302 pazienti sono stati monitorati in pronto soccorso con ECG e troponina cardiaca per 12 ore prima di essere dimessi.
Durante un follow-up di 30 giorni, non si è verificata mortalità in questo gruppo e solo l’1,6% ha sofferto di IM (61). Poiché le complicazioni tendono a comparire poco dopo la consultazione, anche se il paziente soffre di un infarto miocardico (68), questi e altri dati (69) supportano la sicurezza dell’approccio di osservazione di 12 ore nel dolore toracico correlato alla cocaina, suggerito anche dallo studio del 2012. raccomandazioni dell’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA). (70). È importante notare che l’elevazione del tratto ST è prevalente tra i cocainomani e quindi la definizione di “pazienti ad alto rischio” è meno affidabile.
La base per il trattamento del dolore toracico correlato alla cocaina con nitrati (73), fentolamina (un bloccante dei recettori) (23) o verapamil (bloccante dei canali del calcio) (74) deriva da studi che mostrano la regressione della vasocostrizione coronarica con uno qualsiasi di questi farmaci nel ambiente controllato del laboratorio di cateterizzazione cardiaca.
Va notato che, sebbene sia stata dimostrata una vasocostrizione coronarica, nessuno dei partecipanti a questi studi clinici soffriva di precordialgia e che ciascuno di questi farmaci induceva una significativa tachicardia (23, 73, 74), che poteva aggravare la richiesta di ossigeno miocardico nei pazienti. esposto alla cocaina.
TRATTAMENTO CON ß-BLOCCANTI.
Considerando gli effetti emodinamici favorevoli dei β-bloccanti, l’approccio generale al trattamento con β-bloccanti dopo esposizione a cocaina è stato inizialmente positivo (75,76).
Un caso clinico del 1985 (77) ha suggerito che il blocco selettivo dei recettori b potrebbe produrre ipertensione paradossa dovuta alla stimolazione incontrastata dei recettori. Un altro effetto dannoso suggerito dai ß-bloccanti è la vasocostrizione coronarica , confermata da studi su animali (80), sebbene in questi studi non sia stato riscontrato che la cocaina da sola, senza propranololo, induca vasocostrizione coronarica.
In diversi studi clinici, non è stato dimostrato che il propanolo abbia un effetto sulla vasocostrizione coronarica indotta dalla cocaina, sebbene non siano stati riscontrati effetti sulla pressione arteriosa o sulla tachicardia (81, 82). È stato suggerito che il caso clinico di un paziente trattato con metoprololo dopo aver consumato 1.000 mg di cocaina e che ha subito collasso cardiovascolare e morte (83) sarebbe un esempio della possibile relazione dannosa tra cocaina e β-bloccanti, sebbene il paziente non lo abbia fatto. Ha avvertito un aumento della pressione arteriosa dopo il trattamento con metoprololo e aveva anche consumato una dose elevata di cocaina, che avrebbe potuto essere responsabile del collasso.
Come risultato di questa idea, una dichiarazione scientifica dell’ACC/AHA sul trattamento del dolore toracico e dell’IM associati alla cocaina nel 2008 raccomandava di non utilizzare il trattamento con β-bloccanti in questi pazienti (84).
Tuttavia, sia a causa della mancata aderenza a queste raccomandazioni sia perché non tutti i pazienti rivelano la loro dipendenza da cocaina quando ricevono un trattamento di emergenza, sono stati pubblicati rapporti di numerosi pazienti trattati con β-bloccanti dopo esposizione alla cocaina. che generalmente hanno mostrato effetti cardiovascolari neutri o favorevoli (85-87). Inoltre, anche studi prospettici sulla sicurezza dei β-bloccanti in pazienti esposti a cocaina hanno mostrato risultati favorevoli (88,89).
| Le raccomandazioni ACC/AHA del 2012 affermano che i β-bloccanti non selettivi potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti con ipertensione persistente o tachicardia dopo l’uso di cocaina, purché trattati con un vasodilatatore (70). |
I β-bloccanti sono un trattamento essenziale per mitigare gli stati iperadrenergici, diminuire la domanda di ossigeno e sono considerati un trattamento salvavita nella cardiopatia ischemica, nell’insufficienza cardiaca (HF) e nelle cardiomiopatie.
La risposta ipertensiva come conseguenza della stimolazione α incontrastata dopo il trattamento con β-bloccanti in pazienti esposti alla cocaina si osserva raramente o può addirittura essere il contrario. Allo stesso modo, prove indirette della sicurezza dei β-bloccanti non selettivi nella vasocostrizione coronarica indotta dalla cocaina possono essere trovate in uno studio retrospettivo in cui l’aumento della troponina era simile nei pazienti trattati o non trattati con β-bloccanti (86).
APPROCCIO ALLA PRECORDIALGIA INDOTTA DA COCAINA
Quando un paziente si presenta con dolore toracico correlato alla cocaina, dovrebbe essere valutato prima con l’anamnesi, l’esame fisico e i segni vitali, seguiti dall’ECG e dalla troponina cardiaca. I pazienti che continuano ad avere un sopraslivellamento del tratto ST all’ECG dovrebbero essere indirizzati direttamente ad una arteriografia coronarica con possibile angioplastica e posizionamento di stent (70).
I cocainomani che hanno ricevuto uno stent avevano un rischio aumentato di trombosi (91), sia per l’effetto protrombotico dell’abuso continuo di cocaina, sia per la mancata aderenza al trattamento antipiastrinico, e pertanto dovrebbe essere scelto il tipo di stent. stent di conseguenza.
Sebbene gli stent a rilascio di farmaco siano occasionalmente utilizzati per trattare i tossicodipendenti da cocaina (92), la maggior parte dei soggetti dipendenti da cocaina riceve stent metallici (93), che sono raccomandati dalle dichiarazioni scientifiche ACC/AHA del 2008 e del 2012 per i tossicodipendenti da cocaina (70,84).
Gli autori di questo articolo utilizzano semplici stent metallici e, se necessario, clopidogrel. Esaminano anche la funzione piastrinica prima della dimissione per escludere la resistenza al clopidogrel. Il trattamento fibrinolitico per sospetto IM dovrebbe essere valutato rispetto al rischio di AD correlato alla cocaina. I pazienti con caratteristiche ad alto rischio saranno ricoverati in ospedale con stretto monitoraggio.
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MIOCARDIOPATIA, MIOCARDITE E SCOMPENSO CARDIACO
Sebbene le cicatrici miocardiche siano considerate la causa principale della disfunzione ventricolare sinistra (LV) nei tossicodipendenti da cocaina, esperimenti sugli animali (95) e sugli esseri umani (96) hanno dimostrato che la somministrazione intracoronarica di cocaina causa aumenti acuti della pressione. del LV, dilatazione del LV e diminuzione della contrattilità.
Questi risultati sono coerenti con i casi clinici di pazienti esposti a cocaina che hanno manifestato un’insorgenza acuta di scompenso cardiaco con arterie coronarie normali all’arteriografia (97,98). Allo stesso modo, scompenso cardiaco cronico e disfunzione del ventricolo sinistro sono stati riportati in soggetti dipendenti da cocaina senza cardiopatia ischemica (99).
La fisiopatologia alla base di questi dati comprende la scarica adrenergica indotta dalla cocaina (46), un disturbo simile alla cardiomiopatia indotta dal feocromocitoma e alla cardiomiopatia di Takotsubo (riportata nei tossicodipendenti da cocaina) [100]).
Un complesso rapporto sui dati istologici e immunoistochimici riscontrati nella cardiomiopatia indotta da cocaina rispetto alla cardiomiopatia dilatativa idiopatica ha mostrato aumenti significativi del volume dei miociti e delle specie reattive dell’ossigeno nella cardiomiopatia indotta da cocaina, sebbene i risultati della risonanza magnetica fossero comparabili tra i due gruppi (104). La cocaina induce miocardite attraverso elevate concentrazioni di catecolamine, creando necrosi miocardica e reazione immunitaria o attraverso l’induzione di miocardite eosinofila (30).
ARITMIE
Alte dosi di cocaina prolungano l’intervallo QT
L’elevata frequenza di cuori dall’aspetto normale nella mortalità correlata alla cocaina (108) è probabilmente dovuta ad aritmie. L’aumento del tono simpatico indotto dalla cocaina è correlato ad un aumento del rischio di aritmie cardiache (32,109). Combinato con l’induzione di ischemia miocardica e con una prolungata ripolarizzazione cardiaca, questo aumento del tono simpatico potrebbe indurre ectopia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta e fibrillazione ventricolare (VF) (33,68).
Le lesioni miocardiche causate dalla miocardite indotta da cocaina potrebbero produrre aritmie ventricolari, sia nella fase acuta che dopo il recupero (110).
La cocaina è un potente bloccante miocardico dei canali ionici delle correnti di sodio, potassio e calcio. L’inibizione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti provoca un aumento del rallentamento della conduzione e persino la completa mancanza di eccitabilità (39). A sua volta, la tachicardia indotta dalla cocaina potrebbe esacerbare il blocco dei canali del sodio. L’effetto di blocco del sodio della cocaina potrebbe anche aumentare la dispersione della ripolarizzazione miocardica in individui suscettibili, producendo un innalzamento del segmento ST di tipo Brugada e una predisposizione alla FV (36).
È stato osservato un effetto dose-dipendente della cocaina sui canali del sodio; In una serie di casi di arresti cardiaci correlati alla cocaina, è stata riscontrata asistolia cardiaca in pazienti esposti ad alte dosi della droga e sopraslivellamento del tratto ST di tipo Brugada e VF in pazienti esposti a basse dosi (41).
Gli effetti di blocco dei canali del sodio sono stati intensificati in circostanze spesso riscontrate nella dipendenza da cocaina; L’aumento dell’acidità, come risultato dell’ischemia locale o dell’effetto sistemico della cocaina (111), ha aumentato l’effetto della cocaina sui canali del sodio (112).
Allo stesso modo, il cocaetilene , un sottoprodotto del consumo concomitante di cocaina e alcol, aggrava l’inibizione dei canali ionici cardiaci (113). Contrariamente all’effetto dei canali del sodio sulla depolarizzazione, l’effetto inibitorio della cocaina sul canale ripolarizzante del potassio codificato come KCNH2 produce prolungamento dell’intervallo QT, postdepolarizzazioni precoci e tachiaritmie ventricolari (35).
Il consumo di alcol e la produzione di cocaetilene aumentano anche il blocco dei canali del potassio e il prolungamento dell’intervallo QT (114), effetti che potrebbero essere aggravati dal consumo di metadone, che prolunga l’intervallo QT ed è spesso utilizzato dai tossicodipendenti da cocaina (115).
| In sintesi, alte dosi di cocaina prolungano l’ intervallo QT attraverso l’effetto inibitorio del farmaco sui canali del potassio e del calcio, e contemporaneamente provocano bradicardia dovuta al blocco dei canali del sodio, alterazione che predispone alla torsione di punta . |
L’ipertermia indotta dalla cocaina, dovuta a uno stato ipermetabolico (117) o a un’insufficiente dissipazione del calore (38), è un altro importante effetto sistemico del farmaco . (118). Vari cambiamenti elettrocardiografici e aritmie cardiache sono stati dimostrati nell’ipertermia correlata alla cocaina (78) e non correlata alla cocaina (119). Questo meccanismo potrebbe spiegare la maggiore frequenza di mortalità associata alla cocaina negli ambienti caldi (118). Infine, l’effetto di blocco nervoso del farmaco potrebbe influenzare direttamente il sistema neurovegetativo con blocco nervoso e bradicardia paradossa (40).
APPROCCIO ALLE ARITMIE INOTTE DA COCAINA
Dovrebbero essere valutate innanzitutto le condizioni generali del paziente, compreso il grado di eccitabilità, la temperatura corporea, la stabilità emodinamica, il pH e la presenza di ischemia (40). Si raccomanda un ECG immediato e un monitoraggio continuo durante il periodo di valutazione iniziale. Cerca un prolungamento dell’intervallo QT e uno squilibrio elettrolitico.
In caso di ipertermia è necessario avviare il raffreddamento. Il trattamento con bicarbonato di sodio contrasta l’effetto di blocco del sodio della cocaina, correggendo l’aumento dell’acidità (120). L’aumento del tono simpatico dovrebbe essere trattato con benzodiazepine (84).
In questo contesto sono utili i β -bloccanti non selettivi . Poiché la maggior parte dei pazienti risponde bene a questo trattamento, i farmaci antiaritmici solitamente non sono necessari e, se utilizzati, devono essere somministrati con cautela. Poiché il meccanismo d’azione dei farmaci di classe 1A/1C è simile a quello della cocaina, dovrebbero essere utilizzati. evitare (112).
La lidocaina potrebbe essere un’alternativa sicura in caso di aritmie ventricolari prolungate (121).
Non ci sono dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’amiodarone ( 122).
L’emulsione lipidica endovenosa può essere utile in casi estremi di intossicazione da cocaina (124).
IPERTENSIONE POLMONARE
Uno studio retrospettivo su 340 pazienti con ipertensione polmonare (126) ha dimostrato che quelli con ipertensione polmonare idiopatica avevano una probabilità 10 volte maggiore di avere una storia di uso di farmaci stimolanti rispetto ai pazienti con ipertensione polmonare e un fattore di rischio noto. Tuttavia, i dati specifici sull’ipertensione polmonare indotta dalla cocaina sono meno conclusivi.
Uno studio sull’effetto acuto della cocaina per via endovenosa sul sistema vascolare polmonare ha dimostrato che la cocaina non causa un aumento della pressione arteriosa polmonare (127); Tuttavia, i fumatori cronici di crack presentavano un rischio maggiore di ipertensione polmonare (128).
VASCULITE
Lesioni distruttive della linea mediana indotte dalla cocaina sono state raramente menzionate (132,133) e possono essere attribuite a grave vasocostrizione, ischemia della mucosa nasale, lesioni traumatiche ripetute causate da cristalli di cocaina insufflati e infezioni locali ricorrenti, ma anche a vasculite con anticorpi citoplasmatici antineutrofili positivi (ANCA), (precedentemente malattia di Wegener) (133).
Un altro tipo di vasculite correlata alla cocaina ANCA-positiva presenta caratteristiche più sistemiche, con febbre, lesioni cutanee purpuriche, danno renale acuto e glomerulonefrite (134). È importante sapere che il rapporto tra cocaina e vasculite è confuso, poiché entrambi i tipi di vasculite sono correlati all’adulterante levamisolo , che induce la produzione di autoanticorpi (133,134). L’argomento necessita di ulteriori ricerche.
INCIDENTE CARDIOVASCOLARE (ACV)
Registri monocentrici hanno dimostrato un’aumentata frequenza di dipendenza da cocaina nei pazienti con ictus sia ischemico che emorragico (135,136), soprattutto in quelli di età <60 anni. Un modello di regressione logistica su > 3.000.000 di pazienti ospedalizzati conferma questi dati (137).
I meccanismi coinvolti nell’ictus correlato alla cocaina sono:
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Uno studio caso-controllo con più di 1000 pazienti con ictus ha mostrato che, sebbene una percentuale simile di partecipanti in entrambi i gruppi fosse esposta alla cocaina, il momento del consumo di cocaina (<24 ore prima) era correlato all’insorgenza dell’ictus. (138).
Tuttavia, solo 26 dei 1.090 casi di ictus erano correlati al consumo di cocaina, un risultato simile a studi precedenti che dimostravano una relazione contraddittoria tra cocaina e rischio di ictus (139). Le raccomandazioni AHA del 2015 per il trattamento dell’emorragia intracranica spontanea (141) raccomandano lo screening tossicologico in tutti i pazienti.
CONCLUSIONI
La dipendenza da cocaina rappresenta una minaccia considerevole per l’integrità del sistema cardiovascolare. A differenza di altre droghe, come l’eroina o le metanfetamine, che esercitano i loro effetti dannosi attraverso un meccanismo limitato, la cocaina ha numerose vie fisiopatologiche attraverso le quali colpisce il sistema cardiovascolare.
Anche la cocaina crea una forte dipendenza e influenza in modo significativo il comportamento (145). Rapporti deludenti sull’attuale prevalenza della dipendenza tra gli adolescenti (146) potrebbero aumentare la consapevolezza sui possibili effetti dannosi futuri di questa pericolosa droga.
