Punti chiave L’aggiunta di un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) ai corticosteroidi inalatori (ICS) e ai β2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) è associata a differenze negli esiti clinici e negli eventi avversi tra le persone con asma persistente da moderata a moderata? troppo serio? Risultati In questa revisione sistematica e meta-analisi che ha incluso 20 studi clinici randomizzati e 11.894 pazienti, la tripla terapia (ICS, LABA e LAMA), rispetto alla doppia terapia (ICS più LABA), è stata significativamente associata a un minor numero di riacutizzazioni asmatiche gravi (rapporto di rischio , 0,83) e un controllo dell’asma leggermente migliore, ma senza differenze significative nella qualità della vita o nella maggior parte degli eventi avversi. Senso Tra i pazienti con asma da moderato a grave, la tripla terapia rispetto alla doppia terapia è stata significativamente associata a un minor numero di riacutizzazioni asmatiche gravi e a modesti miglioramenti nel controllo dell’asma, ma senza differenze significative nella qualità della vita. |
Importanza
I benefici e i danni derivanti dall’aggiunta degli antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) ai corticosteroidi inalatori (ICS) e ai β2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) per l’asma da moderato a grave rimangono poco chiari.
Scopo
Sintetizzare sistematicamente i risultati e gli eventi avversi associati alla tripla terapia (ICS, LABA e LAMA) rispetto alla doppia terapia (ICS più LABA) in bambini e adulti con asma persistente non controllata.
Origine dei dati
Database MEDLINE, Embase, CENTRAL, ICTRP, FDA ed EMA da novembre 2017 all’8 dicembre 2020, senza limitazioni di lingua.
Selezione degli studi
Due ricercatori hanno selezionato in modo indipendente studi clinici randomizzati (RCT) che confrontavano la tripla terapia con la doppia terapia in pazienti con asma da moderata a grave.
Estrazione e sintesi dei dati
Due revisori hanno estratto i dati in modo indipendente e valutato il rischio di bias. Sono state utilizzate meta-analisi a effetti casuali, inclusi i dati sulle riacutizzazioni a livello di singolo paziente. Per valutare la certezza (qualità) delle prove è stato utilizzato l’approccio GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation).
Principali risultati e misure
Riacutizzazioni gravi, controllo dell’asma (misurato mediante l’Asthma Control Questionnaire [ACQ-7], un elenco di 7 elementi in cui ciascun elemento va da 0 [completamente controllato] a 6 [gravemente non controllato]; differenza meno importante, 0, 5), qualità della vita (misurata con lo strumento Asthma-Related Quality of Life [AQLQ]; intervallo di punteggio, da 1 [grave compromissione] a 7 [nessuna compromissione]; differenza meno importante, 0,5), mortalità ed eventi avversi.
Risultati
Sono stati inclusi venti RCT che utilizzavano 3 tipi di LAMA, arruolando 11.894 bambini e adulti (età media, 52 anni [intervallo 9-71 anni]; 57,7% donne).
Evidenze di elevata certezza hanno dimostrato che la tripla terapia rispetto alla doppia terapia era significativamente associata a un rischio ridotto di riacutizzazioni gravi (9 studi [9932 pazienti]; 22,7% vs 27,4%; rapporto di rischio, 0,83 [IC al 95%, da 0,77 a 0,90] ) e un miglioramento nel controllo dell’asma (14 studi [11.230 pazienti]; differenza media standardizzata [SMD], -0,06 [IC 95%, da -0,10 a -0,02]; differenza media sulla scala ACQ-7, -0,04 [95% CI, da -0,07 a -0,01]).
Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella qualità della vita correlata all’asma (7 studi [5.247 pazienti]; SMD, 0,05 [IC al 95%, da -0,03 a 0,13]; differenza media nel punteggio AQLQ, 0,05 [IC al 95%, -0,03 a 0,13]; evidenza di certezza moderata) o mortalità (17 studi [11.595 pazienti]; 0,12% vs 0,12%; rapporto di rischio, 0,96 [IC al 95%, da 0,33 a 2,75]; evidenza di certezza elevata) tra doppio e triplo terapia.
La tripla terapia è stata significativamente associata a un aumento della secchezza delle fauci e della disfonia (10 studi [7.395 pazienti]; 3,0% vs 1,8%; rapporto di rischio, 1,65 [IC 95%, da 1,14 a 2,38]; evidenza ad alta certezza), ma il trattamento- gli eventi avversi correlati e gravi non erano significativamente differenti tra i gruppi (evidenza di certezza moderata).
La grave riacutizzazione dell’asma è stata definita dalla necessità di steroidi sistemici per ≥ 3 giorni, ospedalizzazione, ricovero in terapia intensiva o intubazione o visite al pronto soccorso. La tripla terapia indica corticosteroidi inalatori (ICS), β2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) e antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA), mentre la doppia terapia indica ICS con LABA. L’hazard ratio (0,84 [IC 95%, 0,77-0,92]) è stato calcolato dal modello di regressione di Cox con fragilità condivisa per studio. Statistiche riassuntive per paziente sul tempo di osservazione: media (SD), 37,8 (16,5) settimane; mediana, 46,4 settimane (intervallo, 0,2-52 settimane [intervallo interquartile [IQR], 35,3-52,0 settimane, calcolato presupponendo che IQR = 1,35 × SD).
Conclusioni e rilevanza Tra i bambini (da 6 a 18 anni) e gli adulti con asma da moderato a grave, la tripla terapia, rispetto alla doppia terapia, è stata significativamente associata a un minor numero di riacutizzazioni asmatiche gravi e a modesti miglioramenti nel controllo dell’asma, senza differenze significative nella qualità della vita o nella mortalità. |
Discussione
In questa revisione sistematica e meta-analisi di 20 RCT comprendenti 11.894 bambini (di età compresa tra 6 e 18 anni) e adulti con asma da moderato a grave non controllato, la tripla terapia rispetto alla doppia terapia è stata significativamente associata a un minor numero di riacutizzazioni gravi e a modesti miglioramenti nel controllo dell’asma senza differenze significative nella qualità della vita o nella mortalità. Non sono state osservate differenze significative negli eventi avversi gravi o correlati al trattamento.
Questi risultati sono coerenti con molteplici linee di evidenza a sostegno degli effetti protettivi degli antimuscarinici contro le riacutizzazioni. Negli studi preclinici e clinici, gli antimuscarinici a breve durata d’azione hanno migliorato la broncodilatazione delle vie aeree e sono stati associati a un minor rischio di ospedalizzazione durante l’asma acuto e i LAMA hanno protetto contro la broncoprovocazione.
Ciò è anche coerente con i risultati dello studio che non dimostrano differenze nei sottogruppi nei 3 tipi di LAMA in associazione con le riacutizzazioni a supporto di un effetto di classe. Nella pratica clinica, i LAMA possono avere ulteriori benefici oltre alla riduzione delle riacutizzazioni.
Le proprietà broncodilatatorie complementari di un LAMA rispetto a un LABA ne consentono l’uso in pazienti che hanno sviluppato tachifilassi ai LABA o in pazienti limitati dagli effetti avversi dei LABA, come la tachicardia. Rispetto alle terapie biologiche, i LAMA possono essere favorevoli in termini di indipendenza dal fenotipo infiammatorio, di costo e di altri fattori contestuali.
In questa revisione sistematica e meta-analisi, la tripla terapia è stata associata a benefici statisticamente significativi ma potenzialmente clinicamente non importanti sui sintomi dell’asma, e non sono state riscontrate differenze significative tra la tripla terapia e la doppia terapia rispetto alla relativa qualità di vita. con asma. Anche i cambiamenti nel FEV1 erano piccoli, ma il significato clinico di questi cambiamenti è difficile da qualificare senza soglie minime di differenza importanti stabilite in pazienti con malattia da moderata a grave e in trattamento con più di una classe di broncodilatatori.
La dissociazione tra indici di controllo dell’asma e riacutizzazioni è coerente con i risultati di studi precedenti sull’asma grave. Ad esempio, diversi studi condotti su terapie biologiche hanno riscontrato una riduzione clinicamente importante delle riacutizzazioni gravi con miglioramenti dei sintomi dell’asma al di sotto della differenza minima importante. Questi risultati possono riflettere una diversa fisiopatologia tra riacutizzazioni e controllo dei sintomi.
Più in generale, i risultati di questa meta-analisi sull’asma sono simili a quelli sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva, mostrando una direzione e un’entità di associazione comparabili in riacutizzazioni, qualità della vita, FEV1 ed eventi avversi con la tripla terapia (CSI, LABA e LAMA) rispetto alla doppia terapia (CSI più LABA).
