Dreifache oder doppelte Inhalationstherapie bei mittelschwerem bis schwerem Asthma

Bedeutung

Der Nutzen und Schaden der Zugabe von langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMAs) zu inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und langwirksamen β2-Agonisten (LABAs) bei mittelschwerem bis schwerem Asthma bleibt unklar.

Ziel

Systematische Synthese der Ergebnisse und unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Dreifachtherapie (ICS, LABA und LAMA) im Vergleich zur Doppeltherapie (ICS plus LABA) bei Kindern und Erwachsenen mit unkontrolliertem anhaltendem Asthma.

Datenquellen

MEDLINE-, Embase-, CENTRAL-, ICTRP-, FDA- und EMA-Datenbanken von November 2017 bis 8. Dezember 2020, ohne Sprachbeschränkung.

Studienauswahl

Zwei Forscher wählten unabhängig voneinander randomisierte klinische Studien (RCTs) aus, in denen Dreifach- mit Doppeltherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma verglichen wurden.

Datenextraktion und -synthese

Zwei Gutachter extrahierten unabhängig voneinander Daten und bewerteten das Risiko einer Verzerrung. Es wurden Metaanalysen mit zufälligen Effekten verwendet, einschließlich Exazerbationsdaten auf der Ebene einzelner Patienten. Zur Beurteilung der Gewissheit (Qualität) der Evidenz wurde der GRADE-Ansatz (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) verwendet.

Wichtigste Ergebnisse und Maßnahmen

Schwere Exazerbationen, Asthmakontrolle (gemessen anhand des Asthma Control Questionnaire [ACQ-7], einer 7-Punkte-Liste, wobei jeder Punkt von 0 [vollständig kontrolliert] bis 6 [stark unkontrolliert] reicht; geringster Unterschied: 0, 5), Qualität Lebensqualität (gemessen mit dem Asthma-Related Quality of Life [AQLQ]-Tool; Bewertungsbereich 1 [schwere Beeinträchtigung] bis 7 [keine Beeinträchtigung]; geringster Unterschied 0,5), Mortalität und unerwünschte Ereignisse.

Ergebnisse

Zwanzig RCTs mit drei Arten von LAMAs, an denen 11.894 Kinder und Erwachsene (Durchschnittsalter 52 Jahre [Bereich 9–71 Jahre]; 57,7 % Frauen) teilnahmen, wurden eingeschlossen.

Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit zeigte, dass die Dreifachtherapie im Vergleich zur Doppeltherapie signifikant mit einem verringerten Risiko schwerer Exazerbationen verbunden war (9 Studien [9932 Patienten]; 22,7 % vs. 27,4 %; Risikoverhältnis 0,83 [95 %-KI 0,77 bis 0,90] ) und eine Verbesserung der Asthmakontrolle (14 Studien [11.230 Patienten]; standardisierte mittlere Differenz [SMD], –0,06 [95 %-KI, –0,10 bis –0,02]; mittlere Differenz auf der ACQ-7-Skala, –0,04 [95 % CI, -0,07 bis −0,01]).

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der asthmabedingten Lebensqualität (7 Studien [5247 Patienten]; SMD, 0,05 [95 %-KI, –0,03 bis 0,13]; mittlerer Unterschied im AQLQ-Score, 0,05 [95 %-KI, –0,03). 0,12 % vs. 0,12 %; Risikoverhältnis 0,96 [95 %-KI 0,33 bis 2,75]; Evidenz hoher Vertrauenswürdigkeit) zwischen zwei und dreifach Therapie.

Die Dreifachtherapie war signifikant mit einer Zunahme von Mundtrockenheit und Dysphonie verbunden (10 Studien [7395 Patienten]; 3,0 % vs. 1,8 %; Risikoverhältnis 1,65 [95 %-KI 1,14 bis 2,38]; Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit), aber die Behandlung- Die damit verbundenen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (Evidenz von mittlerer Vertrauenswürdigkeit).

Eine schwere Asthma-Exazerbation wurde durch die Notwendigkeit systemischer Steroide für ≥ 3 Tage, einen Krankenhausaufenthalt, eine Aufnahme oder Intubation auf der Intensivstation oder Besuche in der Notaufnahme definiert. Die Dreifachtherapie weist auf inhalative Kortikosteroide (ICS), langwirksame β2-Agonisten (LABA) und langwirksame Muskarinantagonisten (LAMA) hin, und die Doppeltherapie weist auf ICS mit einem LABA hin. Die Hazard Ratio (0,84 [95 %-KI: 0,77–0,92]) wurde anhand des Cox-Regressionsmodells mit gemeinsamer Gebrechlichkeit je Studie berechnet. Zusammenfassende Statistik pro Patient zur Beobachtungszeit: Mittelwert (SD), 37,8 (16,5) Wochen; Median 46,4 Wochen (Bereich 0,2–52 Wochen [Interquartilbereich [IQR] 35,3–52,0 Wochen, berechnet unter der Annahme, dass IQR = 1,35 × SD).

Diskussion

In dieser systematischen Überprüfung und Metaanalyse von 20 RCTs mit 11.894 Kindern (im Alter von 6 bis 18 Jahren) und Erwachsenen mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma war die Dreifachtherapie im Vergleich zur Doppeltherapie signifikant mit weniger schweren Exazerbationen und leichten Verbesserungen der Asthmakontrolle ohne Therapie verbunden erhebliche Unterschiede in der Lebensqualität oder Sterblichkeit. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei schwerwiegenden oder behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen beobachtet.

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit mehreren Beweislinien, die eine antimuskarinische Schutzwirkung gegen Exazerbationen belegen. In präklinischen und klinischen Studien verbesserten kurzwirksame Antimuskarinika die Bronchodilatation der Atemwege und waren mit einem geringeren Risiko einer Krankenhauseinweisung bei akutem Asthma und vor Bronchoprovokation geschützten LAMAs verbunden.

Dies steht auch im Einklang mit den Studienergebnissen, die keine Untergruppenunterschiede bei drei LAMA-Typen im Zusammenhang mit Exazerbationen zeigen, die einen Klasseneffekt belegen. In der klinischen Praxis können LAMAs über die Reduzierung von Exazerbationen hinaus zusätzliche Vorteile haben.

Die komplementären Bronchodilatationseigenschaften eines LAMA zu einem LABA ermöglichen den Einsatz bei Patienten, die eine Tachyphylaxie gegenüber LABAs entwickelt haben, oder bei Patienten, die durch die Nebenwirkungen von LABAs, wie z. B. Tachykardie, eingeschränkt sind. Im Vergleich zu biologischen Therapien können LAMAs im Hinblick auf die Unabhängigkeit des Entzündungsphänotyps, der Kosten 10 und anderer kontextueller Faktoren vorteilhaft sein.

In dieser systematischen Überprüfung und Metaanalyse war die Dreifachtherapie mit statistisch signifikanten, aber möglicherweise klinisch unbedeutenden Vorteilen bei Asthmasymptomen verbunden, und es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Dreifachtherapie und Doppeltherapie im Hinblick auf die damit verbundene Lebensqualität. mit Asthma. Die Veränderungen im FEV1 waren ebenfalls gering, aber die klinische Bedeutung dieser Veränderungen lässt sich nur schwer beurteilen, wenn bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung, die mit mehr als einer Klasse von Bronchodilatatoren behandelt werden, Mindestschwellenwerte für wichtige Unterschiede festgelegt werden.

Die Diskrepanz zwischen Asthmakontrollindizes und Exazerbationen steht im Einklang mit den Ergebnissen früherer Studien bei schwerem Asthma. Beispielsweise haben mehrere Studien zu biologischen Therapien eine klinisch bedeutsame Verringerung schwerer Exazerbationen mit Verbesserungen der Asthmasymptome unterhalb des minimalen wichtigen Unterschieds festgestellt. Diese Befunde spiegeln möglicherweise eine unterschiedliche Pathophysiologie zwischen Exazerbationen und Symptomkontrolle wider.

Generell ähneln die Ergebnisse dieser Metaanalyse bei Asthma denen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und zeigen eine vergleichbare Richtung und Größenordnung des Zusammenhangs bei Exazerbationen, Lebensqualität, FEV1 und unerwünschten Ereignissen bei Dreifachtherapie (CSI, LABA und). LAMA) versus Dualtherapie (CSI plus LABA).