La sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) è una nuova malattia infiammatoria emersa in tutto il mondo tra aprile e maggio 2020.1-5 È caratterizzata da febbre e un’ampia gamma di segni e sintomi e si presenta frequentemente con shock e una grave morbilità associata a MIS-C è un danno cardiaco con disfunzione cardiaca e occasionalmente aneurismi.6,7
MIS-C è stato temporaneamente collegato all’infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e sembra essere correlato a una risposta immunitaria disregolata a questa infezione che si verifica principalmente nei bambini.8
Fin dai primi rapporti descrittivi del MIS-C sono emerse domande e sfide critiche.
1. In primo luogo, non è noto se questa sia la “punta dell’iceberg” 9 e se i casi fino ad oggi ammessi rappresentino una piccola, ma grave, frazione di un fenotipo simile osservato in ambito ambulatoriale.
2. In secondo luogo, dobbiamo affrontare la difficoltà di discriminare i pazienti MIS-C che necessitano di rinvio per una valutazione cardiaca dal gran numero di bambini che si presentano per cure mediche nelle cure primarie e in altri contesti ambulatoriali a causa della febbre.
Amplificando ulteriormente la sfida, i pazienti con MIS-C si sono presentati con e senza shock, e con e senza caratteristiche che si sovrappongono alla malattia di Kawasaki (KD) e alla sindrome da shock tossico. Né la presenza di caratteristiche di shock né di KD sono state utili nel predire le complicanze cardiache, inclusi aneurismi, infiammazione cardiaca e disfunzione meccanica.5,7,9
Inoltre, con l’espansione della telemedicina, gli orari e la capacità limitati degli ambulatori dei pediatri e la riluttanza delle famiglie a richiedere visite di persona negli ambulatori e nei dipartimenti di emergenza (ED), i pediatri spesso valutano a distanza i pazienti con fratture assistite da altre cure urgenti. servizi o telemedicina.
Riconoscendo queste sfide, gli autori hanno analizzato le cartelle cliniche ambulatoriali per determinare se le presentazioni cliniche dei pazienti ricoverati e trattati per MIS-C fossero simili o distinguibili da altri pazienti febbrili nel servizio ambulatoriale.
Data la natura ampia di alcune linee guida diagnostiche per MIS-C, l’intento degli autori era quello di cercare “segnali di allarme” per indicare la necessità di richiedere un rinvio e un’ulteriore valutazione.
| Metodi |
Hanno esaminato retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti con MIS-C che si sono presentati in un ospedale di assistenza terziaria durante il picco dei casi di MIS-C e tutte le visite mediche di pazienti febbrili presso un sottogruppo di cliniche pediatriche di assistenza primaria affiliate. durante lo stesso periodo. Il personale dello studio ha esaminato ogni incontro di pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione correlati all’episodio febbrile di interesse.
Per costruire la coorte MIS-C, hanno esaminato i record dei pazienti segnalati dall’istituzione degli autori come possibili MIS-C al Dipartimento della Salute della città di New York dal 16 aprile al 10 giugno 2020.1
I pazienti con MIS-C sono stati quindi definiti come pazienti trattati con corticosteroidi e immunoglobuline, dopo aver consultato reumatologi e medici infettivologi, che hanno stabilito che i casi erano compatibili con MIS-C.
Hanno identificato i pazienti affetti da KD che sono stati valutati dagli stessi servizi di consulenza dell’istituto, che hanno stabilito, sulla base delle linee guida dell’American Heart Association del 201710 e di criteri clinici, che presentavano sintomi compatibili solo con la KD; questi casi sono stati esclusi dalla maggior parte delle analisi.
L’analisi si concentra sui sintomi riportati alla presentazione per i pazienti con MIS-C e, sebbene le registrazioni dei pazienti ambulatoriali non fossero disponibili per i casi MIS-C, sono state riviste e utilizzate le informazioni pertinenti provenienti dalla documentazione del pronto soccorso.
La coorte di pazienti ambulatoriali febbrili è stata costruita utilizzando un elenco completo di tutte le visite ambulatoriali per acuti presso le cliniche di assistenza primaria affiliate all’ospedale partecipante durante lo stesso periodo di tempo. I pazienti venivano inclusi se portati per la valutazione di una malattia febbrile.
Poiché non erano presenti neonati con MIS-C, i pazienti di età inferiore a 12 mesi sono stati esclusi. Un sottogruppo di pazienti ambulatoriali con febbre è stato valutato anche dopo la visita clinica in pronto soccorso per la stessa condizione febbrile. Questi incontri sono stati inclusi come parte del più ampio gruppo di pazienti ambulatoriali febbrili e come sottoinsieme separato (“gruppo DE”) per alcune analisi.
Tre bambini nel gruppo di pazienti ambulatoriali febbrili hanno avuto più di 1 episodio febbrile durante il periodo di studio, con periodi documentati di benessere nel mezzo; Per facilitare l’interpretazione, nell’analisi principale è stato incluso solo l’episodio febbrile finale.
Tutti gli incontri esaminati includevano dati demografici, sintomatologia segnalata nel corso della malattia fino al momento della presentazione, risultati dell’esame, risultati dei test di laboratorio di base, esposizione sospetta o confermata a SARS-CoV-2 e la diagnosi finale documentata.
Le variabili cliniche storiche che non erano state documentate come presenti dai fornitori erano presunte negative. Ai fini dell’analisi, l’episodio febbrile di ciascun paziente è stato rappresentato come un incontro clinico. Per i pazienti con più incontri per la stessa malattia, ogni visita è stata rivista e tutte le informazioni dell’ultimo incontro sono state incluse nella sintomatologia del paziente.
I dati oggettivi, inclusi i segni vitali e i risultati dei test di laboratorio, sono stati acquisiti come misurazioni ripetute in caso di più incontri/test ambulatoriali o in pronto soccorso.
La febbre è stata definita come una temperatura ≥ 38 C. La temperatura massima riportata era basata sul rapporto dei genitori. Se la cartella clinica di un paziente documentava una febbre segnalata ma non documentava una temperatura misurata, o l’unica temperatura misurata era <38 C, il paziente veniva considerato febbrile mediante l’analisi dei dati, ma la registrazione della febbre massima veniva registrata come "soggettiva".
> Analisi statistica
Le variabili cliniche e demografiche sono state descritte utilizzando statistiche riassuntive e confrontate utilizzando analisi univariate tra pazienti ambulatoriali febbrili, pazienti ambulatoriali febbrili indirizzati al pronto soccorso e pazienti con MIS-C. Per i confronti del grado di temperatura e della durata, il test di Student con l’analisi delle false scoperte è stato eseguito utilizzando la procedura di step-up lineare a 2 stadi di Benjamini, Krieger e Yekutieli, con Q = 1%. Ogni riga è stata analizzata individualmente.
Per i confronti della temperatura per durata e grado, curve polinomiali di secondo ordine sono state adattate ai punti dati di tutti i pazienti ambulatoriali e pazienti indirizzati al pronto soccorso e sono state tracciate bande di IC al 95% per tutti i pazienti MIS-C. . Per le caratteristiche dei pazienti associate a MIS-C, i livelli di significatività ≤ 0,1 sono stati testati nella regressione logistica utilizzando una procedura graduale.
Le caratteristiche dei pazienti con livelli di significatività <0,05 nelle analisi multivariate sono state mantenute nei modelli finali. I modelli sono stati testati per fattori confondenti e modificazioni degli effetti. Nelle analisi di sensibilità, abbiamo ripetuto le analisi, includendo i 3 pazienti con più di 1 episodio febbrile, e abbiamo raggruppato i DS per i pazienti ricorrenti.
Per le variabili collineari, è stato utilizzato R2 aggiustato per determinare l’inclusione delle variabili. Per gli OR è stato eseguito un modello di regressione logistica continua e non parsimoniosa utilizzando tutte le variabili. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando STATA, versione 16 (StataCorp LLC) e ulteriori cifre/statistiche utilizzando PRISM 8.3 (GraphPad Software).
Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale dell’Irving Medical Center della Columbia University. È stata fornita una rinuncia al consenso informato.
| Risultati |
Hanno identificato 59 pazienti che soddisfacevano i criteri segnalabili del Dipartimento della Salute della città di New York per un possibile MIS-C11 e che sono stati ammessi presso l’istituto degli autori durante il periodo dello studio.
Di questi, 44 pazienti sono stati diagnosticati e trattati per MIS-C; 7 soddisfacevano i criteri solo per KD e sono stati esclusi. In totale, sono stati identificati 181 pazienti di controllo con 184 episodi febbrili separati. Dei pazienti inizialmente visitati in ambulatorio, 23 pazienti sono stati visitati anche al pronto soccorso.
I pazienti con MIS-C erano generalmente più anziani rispetto ai pazienti con altre malattie febbrili e KD, con un’età media di 8,2 anni (IQR 5,3-13 anni) vs 3,5 anni (IQR 1,4-6,9 anni) vs 2,4 anni (1,3-3,9 anni, p <0,001), in linea con i rapporti precedenti.1-5,7,11
Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi MIS-C e quelli ambulatoriali con febbre rispetto a sesso, razza o etnia. Più del 50% dei pazienti in entrambi i gruppi sono stati identificati come ispanici, in linea con la popolazione servita presso l’istituto.
> Complesso clinico e sintomatologico dei pazienti con MIS-C rispetto ai controlli febbrili
I pazienti ricoverati e trattati per MIS-C avevano livelli più elevati di associazione SARS-CoV-2 (contatto segnalato e confermato in laboratorio), temperature massime riportate significativamente più elevate (400 C vs 38,90 C, P <0,001) e una febbre totale di durata più lunga riportati al momento della visita medica (5 giorni vs. 2 giorni, P <0,001) rispetto ad altri pazienti ambulatoriali febbrili. Inoltre, 42 controlli ambulatoriali con febbre e uno che è stato indirizzato al pronto soccorso, avevano febbre che si era risolta prima di ricevere cure mediche.
Nessuno dei pazienti nel gruppo MIS-C aveva febbre che si è risolta prima del trattamento, incluso un paziente che è stato riconosciuto come MIS-C solo 15 giorni dopo il suo ricovero e ha avuto febbre persistente durante questo periodo.
I pazienti che richiedevano il ricovero in ospedale e il trattamento per MIS-C avevano una temperatura più elevata in tutti i momenti rispetto ai pazienti ambulatoriali febbrili. Confrontando i dati per età e sito di presentazione (solo pazienti ED e MIS-C), è persistita la scoperta che i pazienti MIS-C avevano temperature significativamente più elevate rispetto ad altri bambini febbrili.
Sono state eseguite una correlazione sintomatologica di tutte le variabili e una regressione multivariata per vedere correlazioni e sintomi significativi. La risoluzione sia della febbre che della presenza di congestione respiratoria ha dimostrato l’andamento di una modesta correlazione negativa con l’assenza di MIS-C che richiedeva trattamento a causa dell’evidenza di possibile danno cardiaco. La presenza di dolore addominale, vomito, irritazione delle mucose, dolore o rigidità al collo ed eruzione cutanea erano associati a una correlazione significativa (P <0,05) con la necessità di trattamento di MIS-C.
> Confronti tra caratteristiche di laboratorio ed ecocardiografiche
Dei 181 pazienti ambulatoriali con febbre, la maggior parte è stata considerata come visita di telemedicina, che non includeva test di laboratorio; solo i pazienti indirizzati al pronto soccorso e, in rari casi, i pazienti visitati di persona in un ambulatorio sono stati sottoposti a esami del sangue o delle urine. Pertanto, hanno confrontato solo i risultati dei test di laboratorio per il gruppo ED per MIS-C.
Alla presentazione, la coorte MIS-C rispetto ai pazienti febbrili nel pronto soccorso ha dimostrato una profonda linfopenia (conta assoluta dei linfociti di 900 cellule/ml, 490-1700 vs 2860, 1900-5400, rispettivamente; P < 0,001) e una maggiore percentuale di neutrofili ( 80,5%, 71,6-85,7 vs 40,1%, 19-60, rispettivamente; P <0,001).
I pazienti con MIS-C che richiedevano ricovero e trattamento tendevano anche ad avere una conta piastrinica più bassa (179.000/ml, 130.000 - 243.000 vs. 224.000/ml, 195.000-308.000; P < 0,05) rispetto ad altri pazienti febbrili.
Infine, i pazienti con MIS-C hanno dimostrato concentrazioni sieriche marcatamente più elevate di proteina C-reattiva (164 mg/L, 52-250) e livelli di peptide natriuretico cerebrale N-terminale (ntBNP) (6700 pg/mL, 2509-25 550). ). Questi erano statisticamente maggiori di quelli osservati nei pazienti ambulatoriali con febbre (4 mg/L, IQR < 1-14,8 e 98, IQR 65-194; P < 0,001 per entrambi); tuttavia, questi test sono stati eseguiti rispettivamente solo su 14 e 9 pazienti ambulatoriali.
I pazienti con KD avevano un valore assoluto più elevato della conta dei linfociti e ntBNP più bassi rispetto ai pazienti con MIS-C, ma erano composti da un numero molto piccolo di pazienti.
La maggior parte dei pazienti trattati per MIS-C ha mostrato qualche evidenza di disfunzione d’organo sotto forma di shock e/o evidenza ecocardiografica di coinvolgimento o disfunzione cardiaca.
| Discussione |
Gli autori hanno riscontrato una chiara differenza nella presentazione della sintomatologia e nei risultati dei test di laboratorio di base nei pazienti diagnosticati e trattati per MIS-C rispetto ai pazienti ambulatoriali con febbre che avevano ricevuto altre diagnosi.
Le conseguenze di una mancata diagnosi di MIS-C non sono ancora note, ma in diverse serie di pazienti (con un numero totale di pazienti descritti fino ad oggi <1000), l’incidenza del danno cardiaco sotto forma di aneurisma è piccola ma presente (circa 8% - 10%) e pochi pazienti sono morti.2,3,5,7,11
Allo stesso tempo, esiste il rischio di sovradiagnosticare e trattare eccessivamente i pazienti sospettati di MIS-C. Comunicazioni non pubblicate suggeriscono che pazienti con altre condizioni gravi, comprese neoplasie, sono stati trattati con corticosteroidi e immunoglobuline per via endovenosa per sospetta MIS-C prima di una diagnosi corretta.
Sebbene i pazienti che si presentano in stato di shock siano chiaramente diversi da quelli che si presentano con febbre di basso grado, il MIS-C ha dovuto essere escluso nella maggior parte dei bambini che si presentavano in cura con febbre.
La questione su quando indirizzare i pazienti per la valutazione di laboratorio e cardiaca è emersa tra i fornitori di pazienti ambulatoriali. Lo studio dimostra alcuni utili “segnali di allarme”. Ad esempio, dovrebbe essere indirizzato un paziente anziano con febbre alta prolungata, eruzione cutanea, forte dolore addominale e dolore o rigidità al collo, con una storia di sospetta esposizione a SARS-CoV-2. Un paziente più giovane con febbre lieve e congestione delle vie respiratorie superiori dovrebbe essere sottoposto a follow-up, ma non a ulteriore valutazione.
La difficoltà nell’identificare chiaramente MIS-C in un contesto clinico si estende alla difficoltà nello studio e nella comprensione della malattia in un contesto di ricerca. Questo problema è stato sollevato da Rowley, il quale ha osservato che "la definizione di caso molto ampia per MIS-C è preoccupante perché l’inclusione di bambini che hanno altre condizioni influenzerà i risultati e oscurerà conclusioni precise". 12
Pertanto, hanno definito la coorte MIS-C per lo studio come pazienti che hanno ricevuto il trattamento non solo dopo aver soddisfatto i criteri suggeriti per MIS-C, ma anche con evidenza di possibile compromissione cardiaca dovuta a disfunzione cardiaca all’ecocardiogramma, anomalie coronariche o ntBNP. sostenuto, progressivo o marcatamente elevato.
È stato segnalato che un ntBNP elevato è associato a disfunzione cardiaca o shock cardiogeno nel contesto di MIS-C.13,14 Tuttavia, va notato in questa coorte che tutti i 44 pazienti della coorte MIS-C che sono stati trattati avevano un ntBNP anormale e solo il 56% aveva una funzione anormale all’ecocardiogramma e il 5% aveva anomalie coronariche. Ciò sottolinea la natura non specifica dell’ntBNP come marcatore di disfunzione cardiaca, ma suggerisce che potrebbe avere un ruolo nel suggerire una valutazione cardiaca per sospetta MIS-C.
Lo studio degli autori presenta importanti limitazioni. Forse è importante notare che i casi MIS-C sono stati inizialmente osservati in pronto soccorso, mentre la maggior parte dei controlli è stata osservata durante visite di telemedicina ambulatoriali.
Sebbene ciò presenti alcune sfide interpretative, 2 punti sono di particolare importanza:
1. In primo luogo, i dati di entrambi i gruppi risalivano al primo incontro con il sistema sanitario e quindi avevano una storia completa che potenzialmente forniva effettivamente le stesse informazioni per entrambi i gruppi.
2. In secondo luogo, alla luce delle limitazioni introdotte dalla pandemia, le visite di telemedicina ambulatoriali hanno sostituito le visite di assistenza urgente di persona. I pazienti MIS-C e i pazienti ambulatoriali con febbre avevano distribuzioni simili per sesso, razza ed etnia, provenivano dall’area di riferimento dell’ospedale e durante lo stesso periodo di tempo.
3. In terzo luogo, i dati di laboratorio sui pazienti ambulatoriali febbrili sono limitati.
4. In quarto luogo, i dati sulla storia attuale della malattia e sulle esposizioni sono limitati a una revisione retrospettiva.
Questi dati erano probabilmente più forti nei soggetti ricoverati in ospedale per MIS-C. In quinto luogo, non è stato effettuato alcun follow-up formale dei bambini febbrili. Tuttavia, nessuno dei pazienti di controllo è stato successivamente ammesso al sistema con una diagnosi di MIS-C.
I sintomi in un dato momento potrebbero non essere riportati negli studi retrospettivi. Tuttavia, il dolore addominale associato a MIS-C è tipicamente grave e indicativo di irritazione peritoneale, con un meccanismo di guardia quasi sempre presente.
L’esantema in questi pazienti, invece, è generalmente polimorfo, talvolta evanescente, spesso diffuso con predominanza del tronco, con lesioni maculari eritematose e sbiancanti. Allo stesso modo, alcune caratteristiche di laboratorio osservate alla presentazione iniziale di MIS-C non sono statiche. Sebbene la conta piastrinica sia ridotta durante la presentazione iniziale, tende ad aumentare notevolmente (da 2 a 3 volte al di sopra del range normale) nei pazienti in momenti successivi.
Sebbene la KD e MIS-C possano avere caratteristiche sovrapposte,9,15,16 per lo studio, hanno escluso dai confronti formali i pazienti con KD riconoscibile senza caratteristiche diffuse come osservato in MIS-C. I risultati dei pazienti con KD sono stati inclusi per offrire ai lettori una visione completa dei dati.
I dati degli autori suggeriscono che i bambini che richiederanno un intervento per MIS-C sono clinicamente distinguibili dagli altri bambini febbrili e che è possibile cercare segnali d’allarme e identificare i pazienti che richiederanno un’ulteriore valutazione. Sono necessari ulteriori studi a lungo termine sui bambini esposti a SARS-COV-2 per chiarire se esiste uno spettro di fenotipi MIS-C che potrebbero anche essere associati a lesioni cardiache o sequele cardiache a lungo termine.
