| Einführung |
Das Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C) ist eine neue entzündliche Erkrankung, die weltweit zwischen April und Mai 2020 aufgetreten ist.1-5 Sie ist durch Fieber und eine Vielzahl von Anzeichen und Symptomen gekennzeichnet und geht häufig mit einem Schock und einer damit verbundenen schweren Morbidität einher MIS-C ist eine Herzverletzung mit Herzfunktionsstörung und gelegentlich Aneurysmen.6,7
MIS-C wurde zeitlich mit einer schweren Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Verbindung gebracht und scheint mit einer fehlregulierten Immunantwort auf diese Infektion zusammenzuhängen, die hauptsächlich bei Kindern auftritt.8
Seit den ersten beschreibenden Berichten von MIS-C sind kritische Fragen und Herausforderungen aufgetreten.
1. Erstens ist nicht bekannt, ob dies die „Spitze des Eisbergs“ ist 9 und ob die bisher aufgenommenen Fälle einen kleinen, aber schwerwiegenden Bruchteil eines ähnlichen Phänotyps darstellen, der im ambulanten Bereich beobachtet wurde.
2. Zweitens stehen wir vor der Schwierigkeit, MIS-C-Patienten, die eine Überweisung zur kardiologischen Untersuchung benötigen, von der großen Zahl von Kindern zu unterscheiden, die wegen Fieber zur medizinischen Versorgung in der Grundversorgung und anderen ambulanten Einrichtungen erscheinen.
Um die Herausforderung noch weiter zu verschärfen, kamen Patienten mit MIS-C mit und ohne Schock sowie mit und ohne Merkmale vor, die sich mit der Kawasaki-Krankheit (KD) und dem toxischen Schocksyndrom überschneiden. Weder das Vorhandensein von Schock- noch KD-Merkmalen war bei der Vorhersage kardialer Komplikationen, einschließlich Aneurysmen, Herzentzündungen und mechanischer Dysfunktion, von Nutzen.5,7,9
Aufgrund der Ausweitung der Telemedizin, der begrenzten Öffnungszeiten und Kapazitäten der Kinderarztpraxen und der Zurückhaltung von Familien, persönliche Besuche in Praxen und Notaufnahmen (EDs) in Anspruch zu nehmen, beurteilen Kinderärzte Patienten mit unterbrochener Versorgung häufig aus der Ferne von anderen Notfallversorgungen Dienstleistungen oder Telemedizin.
In Anerkennung dieser Herausforderungen analysierten die Autoren ambulante Aufzeichnungen, um festzustellen, ob die klinischen Erscheinungsbilder von Patienten, die wegen MIS-C aufgenommen und behandelt wurden, denen anderer fieberhafter Patienten im ambulanten Dienst ähnelten oder sich von ihnen unterscheiden ließen.
Angesichts des breiten Charakters einiger diagnostischer Leitlinien für MIS-C war es die Absicht der Autoren, nach „roten Fahnen“ zu suchen, die auf die Notwendigkeit einer Überweisung und einer weiteren Bewertung hinweisen.
| Methoden |
Sie überprüften retrospektiv die Krankenakten von Patienten mit MIS-C, die sich während des Höhepunkts der MIS-C-Fälle in einem Krankenhaus der Tertiärversorgung vorstellten, sowie alle Krankmeldungen bei fieberhaften Patienten in einer Untergruppe angeschlossener pädiatrischer Primärversorgungskliniken. im gleichen Zeitraum. Das Studienpersonal überprüfte jede Begegnung mit Patienten, die die Einschlusskriterien im Zusammenhang mit der betreffenden Fieberepisode erfüllten.
Um die MIS-C-Kohorte zu erstellen, überprüften sie die Aufzeichnungen von Patienten, die vom Institut der Autoren als mögliches MIS-C an das New Yorker Gesundheitsministerium vom 16. April bis 10. Juni 2020 gemeldet wurden.1
Patienten mit MIS-C wurden dann als Patienten definiert, die mit Kortikosteroiden und Immunglobulinen behandelt wurden, nach Rücksprache mit Rheumatologen und Ärzten für Infektionskrankheiten, die feststellten, dass die Fälle mit MIS-C vereinbar waren.
Sie identifizierten Patienten mit KD, die von denselben Beratungsdiensten der Einrichtung untersucht wurden, die auf der Grundlage der Richtlinien der American Heart Association aus dem Jahr 201710 und anhand klinischer Kriterien feststellten, dass sie Symptome aufwiesen, die nur mit KD vereinbar waren; Diese Fälle wurden von den meisten Analysen ausgeschlossen.
Die Analyse konzentriert sich auf die bei der Vorstellung gemeldeten Symptome von Patienten mit MIS-C, und obwohl für MIS-C-Fälle keine ambulanten Aufzeichnungen verfügbar waren, wurden relevante Informationen aus der ED-Dokumentation überprüft und verwendet.
Die fieberhafte ambulante Patientenkohorte wurde anhand einer vollständigen Liste aller akuten ambulanten Besuche in Primärversorgungskliniken des teilnehmenden Krankenhauses im gleichen Zeitraum erstellt. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie zur Beurteilung einer fieberhaften Erkrankung gebracht wurden.
Da es keine Säuglinge mit MIS-C gab, wurden Patienten unter 12 Monaten ausgeschlossen. Eine Untergruppe fieberhafter ambulanter Patienten wurde auch nach dem Klinikbesuch in der Notaufnahme auf denselben fieberhaften Zustand untersucht. Diese Begegnungen wurden als Teil der größeren Gruppe fieberhafter ambulanter Patienten und für einige Analysen als separate Untergruppe („DE-Gruppe“) einbezogen.
Drei Kinder in der fieberhaften ambulanten Gruppe hatten während des Studienzeitraums mehr als eine fieberhafte Episode, mit dokumentierten Phasen des Wohlbefindens dazwischen; Um die Interpretation zu erleichtern, wurde nur die letzte Fieberepisode in die Hauptanalyse einbezogen.
Alle untersuchten Begegnungen umfassten demografische Daten, gemeldete Symptome im Krankheitsverlauf bis zum Zeitpunkt der Vorstellung, Untersuchungsergebnisse, Ergebnisse grundlegender Labortests, vermutete oder bestätigte Exposition gegenüber SARS-CoV-2 und die endgültige dokumentierte Diagnose.
Historische klinische Variablen, deren Vorhandensein von den Anbietern nicht dokumentiert wurde, wurden als negativ angesehen. Für die Zwecke der Analyse wurde die Fieberepisode jedes Patienten als klinische Begegnung dargestellt. Bei Patienten mit mehreren Begegnungen mit derselben Krankheit wurde jeder Besuch überprüft und alle Informationen aus der letzten Begegnung wurden in die Symptomatik des Patienten einbezogen.
Objektive Daten, einschließlich Vitalfunktionen und Labortestergebnisse, wurden als wiederholte Messungen erfasst, wenn es mehrere ambulante oder notfallmedizinische Begegnungen/Tests gab.
Fieber wurde als Temperatur ≥38 °C definiert. Die gemeldete Höchsttemperatur basierte auf dem übergeordneten Bericht. Wenn in der Krankenakte eines Patienten ein gemeldetes Fieber, aber keine gemessene Temperatur dokumentiert war oder die einzige gemessene Temperatur <38 °C betrug, wurde der Patient gemäß der Datenanalyse als fieberhaft eingestuft, seine maximale Fieberaufzeichnung wurde jedoch als „subjektiv“ erfasst.
> Statistische Analyse
Klinische und demografische Variablen wurden mithilfe zusammenfassender Statistiken beschrieben und mithilfe univariater Analysen zwischen ambulanten Patienten mit Fieber, ambulanten Patienten mit Fieber, die in die Notaufnahme überwiesen wurden, und Patienten mit MIS-C verglichen. Für Temperaturgrad- und -dauervergleiche wurde der Student’st-Test mit Falscherkennungsanalyse unter Verwendung des zweistufigen linearen Step-up-Verfahrens von Benjamini, Krieger und Yekutieli mit Q = 1 % durchgeführt. Jede Zeile wurde einzeln analysiert.
Zum Vergleich der Temperatur hinsichtlich Dauer und Grad wurden Polynomkurven zweiter Ordnung an die Datenpunkte aller ambulanten und in die Notaufnahme überwiesenen Patienten angepasst und 95 %-KI-Bänder für alle MIS-C-Patienten aufgezeichnet. . Für Patientenmerkmale im Zusammenhang mit MIS-C wurden Signifikanzniveaus ≤ 0,1 in der logistischen Regression mithilfe eines schrittweisen Verfahrens getestet.
Patientenmerkmale mit Signifikanzniveaus <0,05 in multivariablen Analysen wurden in den endgültigen Modellen beibehalten. Die Modelle wurden auf Störfaktoren und Effektmodifikationen getestet. In den Sensitivitätsanalysen haben wir die Analysen wiederholt, einschließlich der drei Patienten mit mehr als einer Fieberepisode, und die DSs für Wiederholungspatienten zusammengefasst.
Für kollineare Variablen wurde das angepasste R2 verwendet, um den Variableneinschluss zu bestimmen. Für die ORs wurde ein stufenloses, nicht sparsames logistisches Regressionsmodell unter Verwendung aller Variablen durchgeführt. Die statistische Analyse wurde mit STATA, Version 16 (StataCorp LLC) und zusätzliche Zahlen/Statistiken mit PRISM 8.3 (GraphPad Software) durchgeführt.
Diese Studie wurde vom Institutional Review Board des Columbia University Irving Medical Center genehmigt. Es wurde ein Verzicht auf die Einwilligung nach Aufklärung gewährt.
| Ergebnisse |
Sie identifizierten 59 Patienten, die die meldepflichtigen Kriterien des New York City Department of Health für mögliches MIS-C11 erfüllten und die im Zeitraum der Studie in die Einrichtung der Autoren aufgenommen wurden.
Davon wurde bei 44 Patienten MIS-C diagnostiziert und behandelt; 7 erfüllten nur die Kriterien für KD und wurden ausgeschlossen. Insgesamt wurden 181 Kontrollpatienten mit 184 einzelnen Fieberepisoden identifiziert. Von den Patienten, die ursprünglich in der Ambulanz behandelt wurden, hatten 23 Patienten auch Besuche in der Notaufnahme.
Patienten mit MIS-C waren im Allgemeinen älter als Patienten mit anderen fieberhaften Erkrankungen und KD, mit einem Durchschnittsalter von 8,2 Jahren (IQR 5,3–13 Jahre) gegenüber 3,5 Jahren (IQR 1,4–6,9 Jahre) gegenüber 2,4 Jahren (1,3–3,9 Jahre). Jahre, p <0,001), im Einklang mit früheren Berichten.1-5,7,11
Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen MIS-C- und fieberhaften ambulanten Patienten hinsichtlich Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Mehr als 50 % der Patienten in beiden Gruppen wurden als Hispanoamerikaner identifiziert, was mit der in der Einrichtung betreuten Bevölkerung übereinstimmt.
> Klinischer und Symptomkomplex von Patienten mit MIS-C im Vergleich zu fieberhaften Kontrollpersonen
Patienten, die wegen MIS-C aufgenommen und behandelt wurden, hatten höhere Werte der SARS-CoV-2-Assoziation (gemeldeter Kontakt und im Labor bestätigt), signifikant höhere gemeldete Höchsttemperaturen (400 °C vs. 38,90 °C, P < 0,001) und ein längeres Gesamtfieber zum Zeitpunkt der ärztlichen Konsultation gemeldet (5 Tage vs. 2 Tage, P < 0,001) als andere fieberhafte ambulante Patienten. Darüber hinaus hatten 42 ambulante Kontrollpersonen mit Fieber und einer, der an die Notaufnahme überwiesen wurde, Fieber, das vor der medizinischen Versorgung abgeklungen war.
Keiner der Patienten in der MIS-C-Gruppe hatte Fieber, das vor der Behandlung verschwand, einschließlich eines Patienten, der erst 15 Tage nach seinem Krankenhausaufenthalt als MIS-C erkannt wurde und während dieses Zeitraums anhaltendes Fieber hatte.
Patienten, die wegen MIS-C ins Krankenhaus eingeliefert und behandelt werden mussten, hatten zu jedem Zeitpunkt eine höhere Temperatur als ambulante Patienten mit Fieber. Beim Abgleich nach Alter und Ort der Präsentation (nur ED- und MIS-C-Patienten) blieb der Befund bestehen, dass MIS-C-Patienten im Vergleich zu anderen fieberhaften Kindern signifikant höhere Temperaturen hatten.
Eine symptomatische Korrelation aller Variablen und eine multivariable Regression wurden durchgeführt, um signifikante Korrelationen und Symptome zu erkennen. Das Verschwinden sowohl des Fiebers als auch des Vorhandenseins einer Atemwegsverstopfung zeigte den Trend einer leichten negativen Korrelation mit dem Fehlen von MIS-C, das aufgrund von Hinweisen auf eine mögliche Herzschädigung eine Behandlung erforderte. Das Vorhandensein von Bauchschmerzen, Erbrechen, Schleimhautreizungen, Nackenschmerzen oder -steifheit und Hautausschlag war mit einer signifikanten Korrelation (P < 0,05) mit behandlungsbedürftigem MIS-C verbunden.
> Vergleiche von Labor- und echokardiographischen Merkmalen
Bei den meisten der 181 ambulanten fieberhaften Patienten handelte es sich um telemedizinische Besuche, die keine Labortests umfassten; Nur bei Patienten, die an die Notaufnahme überwiesen wurden, und in seltenen Fällen bei Patienten, die persönlich in einer Ambulanz behandelt wurden, wurden Blut- oder Urintests durchgeführt. Daher verglichen sie nur die Labortestergebnisse für die ED-Gruppe für MIS-C.
Bei der Präsentation zeigte die MIS-C-Kohorte im Vergleich zu fieberhaften Patienten in der Notaufnahme eine ausgeprägte Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl von 900 Zellen/ml, 490–1700 vs. 2860 bzw. 1900–5400; P < 0,001) und einen höheren Prozentsatz an Neutrophilen ( 80,5 %, 71,6–85,7 vs. 40,1 %, 19–60; P <0,001).
Patienten mit MIS-C, die eine Aufnahme und Behandlung erforderten, wiesen tendenziell auch niedrigere Thrombozytenzahlen auf (179.000/ml, 130.000 – 243.000 vs. 224.000/ml, 195.000 – 308.000; P < 0,05) als andere fieberhafte Patienten.
Schließlich zeigten Patienten mit MIS-C deutlich höhere Serumkonzentrationen von C-reaktivem Protein (164 mg/l, 52–250) und N-terminales natriuretisches Peptid des Gehirns (ntBNP) (6700 pg/ml, 2509–25 550). ). Diese waren statistisch gesehen höher als die, die bei ambulanten Patienten mit Fieber beobachtet wurden (4 mg/l, IQR < 1–14,8 und 98, IQR 65–194; P < 0,001 für beide); Allerdings wurden diese Tests nur bei 14 bzw. 9 ambulanten Patienten durchgeführt.
Patienten mit KD hatten einen höheren absoluten Wert der Lymphozytenzahl und niedrigere ntBNPs als Patienten mit MIS-C, setzten sich jedoch aus einer sehr kleinen Anzahl von Patienten zusammen.
Bei den meisten Patienten, die wegen MIS-C behandelt wurden, zeigten sich Anzeichen einer Endorganfunktionsstörung in Form eines Schocks und/oder echokardiographischer Hinweise auf eine Herzbeteiligung oder -funktionsstörung.
| Diskussion |
Die Autoren fanden einen deutlichen Unterschied in der Darstellung der Symptomatik und der grundlegenden Labortestergebnisse bei Patienten, bei denen MIS-C diagnostiziert und behandelt wurde, im Vergleich zu ambulanten Patienten mit Fieber, bei denen andere Diagnosen gestellt wurden.
Die Folgen einer verpassten Diagnose von MIS-C sind noch nicht bekannt, aber bei mehreren Patientenserien (mit einer Gesamtzahl der bisher beschriebenen Patienten < 1000) ist die Inzidenz von Herzschäden in Form eines Aneurysmas gering, aber vorhanden (ca. 8–10 %), und nur wenige Patienten sind gestorben.2,3,5,7,11
Gleichzeitig besteht das Risiko einer Überdiagnose und Überbehandlung von Patienten mit Verdacht auf MIS-C. Unveröffentlichte Mitteilungen deuten darauf hin, dass Patienten mit anderen schwerwiegenden Erkrankungen, einschließlich bösartiger Erkrankungen, wegen Verdacht auf MIS-C mit Kortikosteroiden und intravenösem Immunglobulin behandelt wurden, bevor eine korrekte Diagnose gestellt wurde.
Obwohl sich Patienten, die sich im Schockzustand vorstellen, deutlich von Patienten mit leichtem Fieber unterscheiden, musste MIS-C bei der Mehrzahl der Kinder, die wegen Fieber zur Behandlung kamen, ausgeschlossen werden.
Bei ambulanten Anbietern stellte sich die Frage, wann Patienten zur Labor- und Herzuntersuchung überwiesen werden sollten. Die Studie zeigt einige nützliche Warnsignale auf. Beispielsweise sollte ein älterer Patient mit anhaltend hohem Fieber, Hautausschlag, starken Bauchschmerzen und Nackenschmerzen oder -steifheit sowie einem Verdacht auf SARS-CoV-2-Exposition in der Vorgeschichte überwiesen werden. Ein jüngerer Patient mit leichtem Fieber und verstopften oberen Atemwegen sollte einer Nachuntersuchung, aber keiner weiteren Untersuchung unterzogen werden.
Die Schwierigkeit, MIS-C in einem klinischen Umfeld eindeutig zu identifizieren, erstreckt sich auch auf die Schwierigkeit, die Krankheit in einem Forschungsumfeld zu untersuchen und zu verstehen. Dieses Problem wurde von Rowley angesprochen, der feststellte, dass die „sehr weit gefasste Falldefinition für MIS-C besorgniserregend ist, da die Einbeziehung von Kindern mit anderen Erkrankungen die Ergebnisse verzerren und genaue Schlussfolgerungen verschleiern wird.“ 12
Daher definierten sie die MIS-C-Kohorte für die Studie als Patienten, die eine Behandlung nicht nur erhielten, nachdem sie die vorgeschlagenen Kriterien für MIS-C erfüllt hatten, sondern auch Hinweise auf eine mögliche kardiale Beeinträchtigung aufgrund einer Herzfunktionsstörung im Echokardiogramm, Koronaranomalien oder ntBNP aufwiesen. anhaltend, fortschreitend oder deutlich erhöht.
Es wurde berichtet, dass ein erhöhter ntBNP mit einer Herzfunktionsstörung oder einem kardiogenen Schock bei MIS-C einhergeht.13,14 Allerdings ist in dieser Kohorte zu beachten, dass alle 44 behandelten Patienten in der MIS-C-Kohorte abnormale ntBNP-Werte aufwiesen und nur 56 % hatten im Echokardiogramm eine abnormale Funktion und 5 % hatten Koronaranomalien. Dies unterstreicht die unspezifische Natur von ntBNP als Marker für Herzfunktionsstörungen, legt jedoch nahe, dass es möglicherweise eine Rolle bei der Veranlassung einer Herzuntersuchung bei Verdacht auf MIS-C spielt.
Die Studie der Autoren weist wichtige Einschränkungen auf. Es ist vielleicht wichtig anzumerken, dass MIS-C-Fälle zunächst in der Notaufnahme beobachtet wurden, während die meisten Kontrollen bei ambulanten Telemedizinbesuchen beobachtet wurden.
Obwohl dies einige Herausforderungen für die Interpretation mit sich bringt, sind zwei Punkte von besonderer Bedeutung:
1. Erstens stammten die Aufzeichnungen beider Gruppen von der ersten Begegnung mit dem Gesundheitssystem und verfügten daher über eine vollständige Anamnese, die möglicherweise praktisch die gleichen Informationen für beide Gruppen lieferte.
2. Zweitens ersetzten ambulante telemedizinische Besuche angesichts der durch die Pandemie eingeführten Einschränkungen die persönlichen Notfallbesuche. MIS-C-Patienten und fieberhafte ambulante Patienten hatten eine ähnliche Geschlechter-, Rassen- und ethnische Zugehörigkeitsverteilung, stammten aus dem Überweisungsbereich des Krankenhauses und stammten aus demselben Zeitraum.
3. Drittens sind die Labordaten bei fieberhaften ambulanten Patienten begrenzt.
4. Viertens beschränken sich die Daten zur aktuellen Krankheitsgeschichte und Exposition auf eine retrospektive Überprüfung.
Diese Daten waren wahrscheinlich bei denjenigen, die wegen MIS-C ins Krankenhaus eingeliefert wurden, am stärksten. Fünftens gab es keine formelle Nachsorge fieberhafter Kinder. Allerdings wurde keiner der Kontrollpatienten anschließend mit der Diagnose MIS-C in das System aufgenommen.
In retrospektiven Studien wird möglicherweise nicht über Symptome zu einem bestimmten Zeitpunkt berichtet. Allerdings sind die mit MIS-C verbundenen Bauchschmerzen typischerweise schwerwiegend und deuten auf eine Reizung des Peritoneums hin, wobei fast immer Schutz vorhanden ist.
Der Ausschlag bei diesen Patienten hingegen ist im Allgemeinen polymorph, manchmal flüchtig, oft diffus und dominiert den Rumpf, mit erythematösen und weiß werdenden Makulaläsionen. Ebenso sind einige Labormerkmale, die bei der ersten Präsentation von MIS-C beobachtet wurden, nicht statisch. Obwohl die Thrombozytenzahl bei der Erstvorstellung reduziert ist, steigt sie bei Patienten zu späteren Zeitpunkten tendenziell dramatisch an (zwei- bis dreimal über dem Normalbereich).
Obwohl KD und MIS-C möglicherweise überlappende Merkmale aufweisen (9,15,16), schlossen sie für die Studie Patienten mit erkennbarem KD ohne weit verbreitete Merkmale wie bei MIS-C aus formalen Vergleichen aus. Befunde von KD-Patienten wurden einbezogen, um den Lesern einen vollständigen Überblick über die Daten zu geben.
Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass Kinder, bei denen wegen MIS-C eine Intervention erforderlich ist, klinisch von anderen fieberhaften Kindern zu unterscheiden sind und dass nach Warnsignalen gesucht und Patienten identifiziert werden können, die einer weiteren Untersuchung bedürfen. Weitere Langzeitstudien an Kindern, die SARS-COV-2 ausgesetzt waren, sind erforderlich, um zu klären, ob es ein Spektrum von MIS-C-Phänotypen gibt, die auch mit Herzschäden oder langfristigen kardialen Folgen verbunden sein könnten.
