Le risposte delle cellule T probabilmente svolgono un ruolo importante nel controllo dell’infezione da SARS-CoV-2, ma sono state relativamente poco studiate. I dati ora suggeriscono che la maggior parte delle persone infette sviluppa un’immunità delle cellule T robusta e duratura, il che ha implicazioni per la durabilità dell’immunità e per i futuri approcci vaccinali.
Le infezioni da SARS-CoV-2 provocano esiti clinici altamente eterogenei, che vanno dall’assenza di sintomi a malattie gravi e morte. Considerata l’idoneità finora di questo virus nell’uomo e la sua probabile persistenza in questo serbatoio, è importante comprendere la qualità e la durata della memoria immunologica prodotta dall’infezione.
Sebbene diversi studi abbiano riportato che gli individui sviluppano robuste risposte delle cellule T di memoria specifiche per SARS-CoV-2 a seguito di un’infezione naturale, non è chiaro se queste risposte siano correlate con esiti clinici o immunologici. Nell’attuale numero di Nature Immunology, Zuo et al.6 caratterizzano la durabilità e la diversità delle risposte delle cellule T della memoria stabilite dopo COVID-19 asintomatico o lieve.
Gli autori hanno studiato le risposte delle cellule T sei mesi dopo l’infezione in 100 persone (età media 41 anni) che avevano infezioni relativamente lievi (56 persone) o infezioni asintomatiche (44 persone). Per enumerare le cellule T che riconoscevano SARS-CoV-2, le cellule di individui precedentemente infetti sono state prima stimolate con peptidi delle proteine SARS-CoV-2 per suscitare una risposta citochinica. Le cellule T reattive alla SARS-CoV-2 sono state quindi contate in base alla secrezione dell’interferone proinfiammatorio della citochina (IFN) -γ in un test ELISpot (colorazione immunoassorbente legata all’enzima). Quasi tutti i donatori hanno avuto una risposta delle cellule T reattiva alla SARS-CoV-2 in questo studio.
Tuttavia, l’entità delle risposte era molto variabile all’interno della coorte e un correlato della risposta era la presenza di sintomi all’insorgenza dell’infezione. Le persone con infezioni sintomatiche da SARS-CoV-2 hanno avuto risposte delle cellule T produttrici di IFN-γ di entità significativamente maggiore a sei mesi dopo l’infezione rispetto a quelle con infezione asintomatica. Sebbene le persone con malattia grave non siano state incluse in questo studio, un altro rapporto recente non ha rilevato differenze significative nell’entità delle risposte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 tra i partecipanti ricoverati in ospedale e quelli che non lo erano.
È importante sottolineare che le risposte delle cellule T produttrici di IFN-γ non erano correlate con l’età dei soggetti all’interno della coorte. Insieme a un rapporto separato che ha rilevato che le risposte delle cellule T nei pazienti COVID-19 aumentavano con l’età7, i dati sono rassicuranti sul fatto che l’infezione da SARS-CoV-2 può suscitare risposte robuste delle cellule T indipendentemente dall’età.
La qualità della risposta delle cellule T è stata quindi caratterizzata con maggiore granularità quantificando i sottoinsiemi di cellule T CD4+ e CD8+ virus-specifici e la produzione intracellulare di citochine (IFN-γ, interleuchina (IL)-2, IL-4 e fattore di necrosi tumorale) da queste cellule. Le cellule T CD4+ specifiche per SARS-CoV-2 erano circa due volte più abbondanti delle cellule T CD8+ e la produzione di citochine differiva tra queste popolazioni; per esempio, più IL-2 è stata prodotta nelle cellule T CD4+, ma più IFN-γ è stata prodotta nelle cellule T CD8+.
La maggiore risposta delle cellule T CD4+ rispetto a CD8+ è coerente con i risultati di un rapporto separato5, che ha analizzato 43 pazienti da 6 a 8 mesi dopo l’infezione, ed è indipendente dall’età, dal sesso o dal fatto che l’infezione iniziale fosse sintomatica. È interessante notare che IL-2, con o senza IFN-γ, era la citochina CD4+ dominante prodotta in risposta sia alla stimolazione delle proteine spike (S) che non-spike, e ciò è stato confermato dall’analisi del surnatante della coltura cellulare ELISpot. .
Zuo et al. Successivamente abbiamo studiato se l’entità della risposta all’IFN-γ delle cellule T sei mesi dopo l’infezione era correlata alla risposta anticorpale nel tempo. Una caratteristica interessante di questo studio è stata la caratterizzazione mensile degli anticorpi dopo la diagnosi. Ciò ha consentito un’analisi cinetica dei livelli di IgG specifici per la proteina S e la nucleoproteina (N) di SARS-CoV-2. Questi livelli erano altamente eterogenei tra i partecipanti allo studio.
In media, le risposte IgG hanno iniziato a diminuire dopo circa due mesi, ma sono rimaste ben al di sopra del limite di rilevamento nella maggior parte dei soggetti dopo cinque mesi.
È interessante notare che una maggiore entità della risposta delle cellule T specifiche per S a sei mesi è stata correlata con livelli di anticorpi di picco più elevati contro le proteine S e N e con una risposta anticorpale sostenuta contro la proteina N. Resta da determinare se la risposta delle cellule T è associata ad altre caratteristiche dell’anticorpo (ad esempio, capacità neutralizzante e/o altre funzioni effettrici) e/o se altre caratteristiche della risposta delle cellule T (ad esempio, produzione di IL da parte delle cellule T Anche i CD4+) -2) sono associati alla massima risposta anticorpale.
Sebbene la risposta delle cellule T sia stata valutata in questo studio sei mesi dopo l’infezione, non è chiaro se qualche partecipante sia stato infettato nuovamente durante quel periodo. Ciò è improbabile, dato il basso tasso di reinfezione entro sei mesi da un’infezione primaria da SARS-CoV-2, ma ciò potrebbe aver influenzato le misurazioni in alcuni partecipanti.
Inoltre, sebbene gli autori abbiano valutato la risposta delle cellule T rispetto alla precedente risposta anticorpale, sarà importante per gli studi futuri valutare se la risposta precoce delle cellule T CD4+ predice la qualità e/o la durata della risposta anticorpale. col tempo. Ad esempio, si ritiene che le cellule T helper follicolari (TFH) svolgano un ruolo fondamentale nel fornire aiuto alle cellule B e nella formazione della memoria immunitaria umorale, e sono state identificate popolazioni circolanti di queste cellule correlate allo sviluppo di anticorpi antivirali neutralizzanti9.
Un recente articolo ha dimostrato che le frequenze delle cellule CD40L + OX40 + TFH circolanti specifiche per SARS-CoV-2 erano stabili per diversi mesi. Sarà importante sapere se l’entità o la qualità delle cellule TFH circolanti antigene-specifiche o di altri tipi di cellule nei primi momenti predice la qualità e/o la durata degli anticorpi successivi.
Il fatto che la maggior parte delle cellule T CD4+ e CD8+ siano state attivate da epitopi virali non S ha implicazioni per la vaccinazione nelle popolazioni che hanno avuto precedenti infezioni da SARS-CoV-2. Per attivare queste cellule T non S-reattive che si sono formate durante le infezioni, nei vaccini potrebbero essere incorporate proteine oltre alla S; ciò potrebbe migliorare le risposte anticorpali neutralizzanti e non neutralizzanti suscitando una risposta più robusta delle cellule T CD4 + e susciterebbe una maggiore risposta delle cellule T CD8 + che erano state attivate durante l’infezione precedente.
Suscitare risposte più robuste di anticorpi e cellule T CD8+ contro epitopi non-S durante la vaccinazione potrebbe essere importante, poiché esistono probabili bersagli dell’immunità non-S che promuovono la risoluzione delle infezioni e che possono mediare un’ampia immunità contro le varianti del virus SARS-CoV- 2.
Una questione centrale relativa all’immunità alla SARS-CoV-2 è se l’infezione crei un serbatoio di cellule della memoria contro questo agente patogeno in grado di difendersi da successive infezioni.
Questo studio è rassicurante, poiché la maggior parte delle persone infettate sei mesi prima, anche se non hanno manifestato sintomi o hanno manifestato sintomi lievi durante l’infezione, sono state in grado di avviare una risposta immunitaria cellulare contro questo agente patogeno.
Tuttavia, è stata osservata una significativa eterogeneità nella risposta delle cellule T e pertanto gli studi futuri dovranno definire se la risposta precoce delle cellule T predice la qualità degli anticorpi provocati dall’infezione e quali fattori dell’ospite o variabili virali diversi dalla gravità iniziale della malattia predicono l’entità, la qualità e/o durabilità dell’immunità al SARS-CoV-2. Da lì, possiamo sviluppare una comprensione dei correlati immunitari della protezione contro gli esiti clinici a lungo termine come la sindrome COVID post-acuta e/o la reinfezione, anche con varianti SARS-CoV-2 (Fig. 1).
Zuo et al. hanno misurato le risposte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 in 100 individui sei mesi dopo l’infezione. Le risposte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 sono state misurate mediante ELISpot con IFN-γ e colorazione con citochine intracellulari e sono correlate sia ai sintomi iniziali che alla massima risposta anticorpale.
