T-Zell- Reaktionen spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der SARS-CoV-2-Infektion, wurden jedoch relativ wenig untersucht. Daten deuten nun darauf hin, dass die meisten infizierten Menschen eine robuste und langanhaltende T-Zell-Immunität entwickeln, was Auswirkungen auf die Dauerhaftigkeit der Immunität und zukünftige Impfansätze hat.
SARS-CoV-2-Infektionen führen zu äußerst heterogenen klinischen Ergebnissen, die von keiner Symptomatik bis hin zu schwerer Erkrankung und Tod reichen. Angesichts der bisherigen Eignung dieses Virus für den Menschen und seiner wahrscheinlichen Persistenz in diesem Reservoir ist es wichtig, die Qualität und Dauerhaftigkeit des immunologischen Gedächtnisses zu verstehen, das durch die Infektion entsteht.
Obwohl in mehreren Studien berichtet wurde, dass Personen nach einer natürlichen Infektion robuste SARS-CoV-2-spezifische Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen entwickeln, ist unklar, ob diese Reaktionen mit klinischen oder immunologischen Ergebnissen korrelieren. In der aktuellen Ausgabe von Nature Immunology charakterisieren Zuo et al.6 die Dauerhaftigkeit und Vielfalt der Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen nach asymptomatischer oder milder COVID-19-Erkrankung.
Die Autoren untersuchten die T-Zell-Reaktionen sechs Monate nach der Infektion bei 100 Personen (Durchschnittsalter 41 Jahre), die relativ milde Infektionen (56 Personen) oder asymptomatische Infektionen (44 Personen) hatten. Um T-Zellen zu zählen, die SARS-CoV-2 erkannten, wurden Zellen von zuvor infizierten Personen zunächst mit Peptiden von SARS-CoV-2-Proteinen stimuliert, um eine Zytokinantwort auszulösen. Anschließend wurden SARS-CoV-2-reaktive T-Zellen anhand der Sekretion des proinflammatorischen Zytokins Interferon (IFN)-γ in einem ELISpot-Assay (Enzyme-Linked Immunosorbent Stain) gezählt. Fast alle Spender zeigten in diesem Versuch eine reaktive T-Zell-Reaktion auf SARS-CoV-2.
Allerdings schwankte das Ausmaß der Reaktionen innerhalb der Kohorte stark, und ein Korrelat der Reaktion war das Vorhandensein von Symptomen zu Beginn der Infektion. Menschen mit symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen zeigten sechs Monate nach der Infektion deutlich stärkere IFN-γ-produzierende T-Zell-Reaktionen als Menschen mit asymptomatischer Infektion. Obwohl Menschen mit schweren Erkrankungen nicht in diese Studie einbezogen wurden, fand ein anderer aktueller Bericht keine signifikanten Unterschiede im Ausmaß der SARS-CoV-2-spezifischen T-Zell-Reaktionen zwischen Teilnehmern, die im Krankenhaus waren, und solchen, die nicht im Krankenhaus waren.
Wichtig ist, dass die Reaktionen der IFN-γ-produzierenden T-Zellen nicht mit dem Alter der Probanden innerhalb der Kohorte korrelierten. Zusammen mit einem separaten Bericht, der feststellte, dass die T-Zell-Reaktionen bei COVID-19-Patienten mit zunehmendem Alter zunahmen7, sind die Daten beruhigend, dass eine SARS-CoV-2-Infektion unabhängig vom Alter robuste T-Zell-Reaktionen hervorrufen kann.
Die Qualität der T-Zell-Antwort wurde dann detaillierter charakterisiert, indem virusspezifische CD4+- und CD8+-T-Zell-Untergruppen und die intrazelluläre Zytokinproduktion (IFN-γ, Interleukin (IL)-2, IL-4 und Tumornekrosefaktor) quantifiziert wurden. durch diese Zellen. SARS-CoV-2-spezifische CD4+-T-Zellen kamen etwa doppelt so häufig vor wie CD8+-T-Zellen, und die Zytokinproduktion unterschied sich zwischen diesen Populationen; Beispielsweise wurde mehr IL-2 in CD4+-T-Zellen produziert, aber mehr IFN-γ wurde in CD8+-T-Zellen produziert.
Die stärkere CD4+- im Vergleich zu CD8+-T-Zellantwort steht im Einklang mit den Ergebnissen eines separaten Berichts5, in dem 43 Patienten 6 bis 8 Monate nach der Infektion analysiert wurden, und ist unabhängig von Alter, Geschlecht oder davon, ob die Erstinfektion symptomatisch war. Interessanterweise war IL-2, mit oder ohne IFN-γ, das dominante CD4+-Zytokin, das als Reaktion sowohl auf Spike- (S) als auch auf Nicht-Spike-Proteinstimulation produziert wurde, und dies wurde durch ELISpot-Zellkulturüberstandsanalyse bestätigt. .
Zuo et al. Als nächstes untersuchten wir, ob das Ausmaß der IFN-γ-Reaktion der T-Zellen sechs Monate nach der Infektion mit der Antikörperantwort im Laufe der Zeit korrelierte. Ein interessantes Merkmal dieser Studie war die monatliche Antikörpercharakterisierung nach der Diagnose. Dies ermöglichte eine kinetische Analyse der IgG-Spiegel, die für das SARS-CoV-2-S-Protein und -Nukleoprotein (N) spezifisch sind. Diese Werte waren bei den Studienteilnehmern sehr heterogen.
Im Durchschnitt begannen die IgG-Reaktionen nach etwa zwei Monaten abzunehmen, blieben aber bei den meisten Probanden nach fünf Monaten deutlich über der Nachweisgrenze.
Interessanterweise korrelierte ein größeres Ausmaß der S-spezifischen T-Zell-Reaktion nach sechs Monaten mit höheren maximalen Antikörperspiegeln gegen die S- und N-Proteine und einer anhaltenden Antikörperreaktion gegen das N-Protein. Es muss noch festgestellt werden, ob die T-Zell-Antwort mit anderen Eigenschaften des Antikörpers (z. B. Neutralisierungskapazität und/oder anderen Effektorfunktionen) zusammenhängt und/oder ob andere Eigenschaften der T-Zell-Antwort (z. B. Produktion von IL durch T-Zellen) vorliegen CD4 +) -2) sind ebenfalls mit einer maximalen Antikörperantwort verbunden.
Während in dieser Studie die T-Zell-Reaktion sechs Monate nach der Infektion beurteilt wurde, ist unklar, ob sich in diesem Zeitraum irgendwelche Teilnehmer erneut infiziert hatten. Dies ist angesichts der geringen Reinfektionsrate innerhalb von sechs Monaten nach einer primären SARS-CoV-2-Infektion unwahrscheinlich, könnte aber die Messungen bei einigen Teilnehmern beeinflusst haben.
Obwohl die Autoren außerdem die T-Zell-Reaktion im Vergleich zur früheren Antikörper-Reaktion bewerteten, wird es für zukünftige Studien wichtig sein, zu bewerten, ob die frühe CD4+-T-Zell-Reaktion die Qualität und/oder Dauerhaftigkeit der Antikörper-Reaktion vorhersagt. im Laufe der Zeit. Es wird beispielsweise angenommen, dass follikuläre T-Helferzellen (TFH) eine entscheidende Rolle bei der Unterstützung von B-Zellen und der Bildung des humoralen Immungedächtnisses spielen, und es wurden zirkulierende Populationen dieser Zellen identifiziert, die mit der Entwicklung neutralisierender antiviraler Antikörper korrelieren9.
Eine aktuelle Arbeit zeigte, dass die Häufigkeit zirkulierender SARS-CoV-2-spezifischer CD40L + OX40 + TFH-Zellen über mehrere Monate hinweg stabil war. Es wird wichtig sein zu wissen, ob die Größe oder Qualität der zirkulierenden antigenspezifischen TFH-Zellen oder anderer Zelltypen zu frühen Zeitpunkten die Qualität und/oder Haltbarkeit nachfolgender Antikörper vorhersagt.
Die Tatsache, dass die Mehrheit der CD4+- und CD8+-T-Zellen durch Nicht-S-Virusepitope aktiviert wurde, hat Auswirkungen auf die Impfung in Populationen, die bereits zuvor SARS-CoV-2-Infektionen erlebt haben. Um diese nicht-S-reaktiven T-Zellen, die sich bei Infektionen gebildet haben, zu aktivieren, könnten neben S auch Proteine in Impfstoffe eingebaut werden; Dies könnte neutralisierende und nicht neutralisierende Antikörperreaktionen verstärken, indem es eine robustere CD4 + T-Zell-Reaktion hervorruft, und würde eine stärkere CD8 + T-Zell-Reaktion hervorrufen, die während einer vorherigen Infektion aktiviert wurde.
Das Auslösen robusterer Antikörper- und CD8+-T-Zell-Reaktionen gegen Nicht-S-Epitope während der Impfung könnte wichtig sein, da es wahrscheinlich Ziele der Nicht-S-Immunität gibt, die das Abklingen von Infektionen fördern und eine breite Immunität gegen Varianten des SARS-CoV vermitteln können. 2.
Eine zentrale Frage im Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Immunität ist, ob eine Infektion ein Reservoir an Gedächtniszellen gegen diesen Erreger aufbaut, die in der Lage sind, sich gegen eine nachfolgende Infektion zu verteidigen.
Diese Studie ist beruhigend, da die meisten Menschen, die sich sechs Monate zuvor infiziert hatten, eine zelluläre Immunantwort gegen diesen Erreger aufbauen konnten, auch wenn sie während der Infektion keine oder nur leichte Symptome hatten.
Es wurde jedoch eine erhebliche Heterogenität in der T-Zell-Antwort beobachtet und daher müssen zukünftige Studien definieren, ob die frühe T-Zell-Antwort die Qualität der durch die Infektion hervorgerufenen Antikörper vorhersagt und welche Wirtsfaktoren oder viralen Variablen außer der anfänglichen Schwere der Erkrankung das Ausmaß und die Qualität vorhersagen und/oder Dauerhaftigkeit der Immunität gegen SARS-CoV-2. Von dort aus können wir ein Verständnis für die Immunkorrelate des Schutzes vor langfristigen klinischen Folgen wie dem postakuten COVID-Syndrom und/oder einer Reinfektion entwickeln, selbst bei SARS-CoV-2-Varianten (Abb. 1).
Zuo et al. haben SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Reaktionen bei 100 Personen sechs Monate nach der Infektion gemessen. SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Reaktionen wurden mittels IFN-γ-ELISpot und intrazellulärer Zytokinfärbung gemessen und korrelierten sowohl mit den anfänglichen Symptomen als auch mit der maximalen Antikörperantwort.
