Gestione della vescica iperattiva negli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore

I sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS), compresi i sintomi della vescica iperattiva (OAB), si verificano comunemente negli uomini anziani. Lo studio EPIC ha dimostrato che i sintomi di accumulo erano più frequenti e fastidiosi rispetto ai sintomi di svuotamento negli uomini, quindi l’approccio gestionale appropriato per i LUTS maschili è quello di considerare entrambi i tipi di sintomi.

Gli α1-bloccanti alleviano l’ostruzione dinamica della prostata e dell’uretra, nonché i sintomi di accumulo. Pertanto, in generale, gli α1 bloccanti sono generalmente utilizzati come farmaci di prima linea per i LUTS maschili, con la raccomandazione di utilizzare gli α1 bloccanti (o inibitori della fosfodiesterasi 5) indipendentemente dalle dimensioni della prostata.

Tuttavia, la monoterapia con un α1 bloccante spesso non migliora i sintomi da accumulo, inclusa la Rubrica fuori rete, e pertanto è stata raccomandata la terapia combinata di un α1 bloccante più un antimuscarinico. Tuttavia, esistono problemi di tollerabilità con quest’ultimo a causa di effetti collaterali come secchezza delle fauci, stitichezza e rischio di ritenzione urinaria.

Mirabegron, un agonista β3 adrenergico, è un’opzione terapeutica alternativa agli antimuscarinici per i sintomi della Rubrica fuori rete, con efficacia dimostrata negli uomini e nelle donne. L’obiettivo primario del presente studio era valutare l’efficacia di mirabegron rispetto al placebo negli uomini con Rubrica fuori rete che stavano ricevendo un trattamento con tamsulosina per LUTS. Gli obiettivi secondari erano valutare la sicurezza, altri sintomi della Rubrica fuori rete e i risultati sulla qualità della vita.

Metodi

Progettazione, ambientazione e partecipanti . Uomini giapponesi e coreani con Rubrica fuori rete trattati con tamsulosina per LUTS (da gennaio 2016 a luglio 2017).

Intervento . Screening in cieco singolo a 4 settimane: tamsulosina più placebo per via orale una volta al giorno; Trattamento in doppio cieco di 12 settimane: pazienti assegnati in modo casuale (n = 568) a mirabegron 50 mg o placebo, in aggiunta a tamsulosina.

Misurazioni dei risultati e analisi statistica . Endpoint primario: variazione dal basale alla fine del trattamento nel numero medio di vuoti/24 ore. Endpoint secondari: variazione di altre variabili giornaliere e risultati riferiti dal paziente dal basale alla fine del trattamento. L’endpoint primario è stato analizzato utilizzando l’analisi della covarianza, includendo il gruppo di trattamento e la regione come fattori fissi e il basale come covariata.

Risultati

Dati demografici dei pazienti e caratteristiche basali

Un totale di 779 pazienti hanno dato il consenso informato scritto e sono entrati nel periodo di valutazione. Di questi, 730 pazienti hanno ricevuto tamsulosina 0,2 mg più placebo. Nel successivo periodo di trattamento, 568 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o mirabegron 50 mg più tamsulosina 0,2 mg. In totale, 544 pazienti hanno completato lo studio (272 nel gruppo placebo e 272 nel gruppo mirabegron 50 mg).

Endpoint di efficacia

La variazione media aggiustata (IC al 95%) del numero medio di minzioni/24 ore dal basale alla fine del trattamento è stata di –1,27 (da –1,65 a –0,89) nel gruppo mirabegron rispetto a –0,75 (da –1,13 a –0,38) nel gruppo mirabegron. gruppo placebo, con una differenza media aggiustata statisticamente significativa tra i gruppi: (–0,52 [da –0,82 a –0,21]; p < 0,001).

In termini di risultati correlati al paziente, mirabegron ha dimostrato cambiamenti statisticamente significativi dal basale alla fine del trattamento nel punteggio totale dell’Overactive Bladder Symptom Questionnaire (OABSS) e nel punteggio totale dell’International Prostate Symptom Score (IPSS) rispetto al placebo.

Le differenze medie aggiustate erano anche statisticamente significative rispetto al placebo per le sottoscale di frequenza diurna dell’OABSS, urgenza e incontinenza da urgenza, memorizzazione IPSS, qualità della vita fuori rete e sottoscale di disturbo da sintomi e punteggi totali della sottoscala della qualità della vita.

Per quanto riguarda gli endpoint secondari di efficacia, mirabegron ha dimostrato cambiamenti statisticamente significativi dal basale alla fine del trattamento nel volume/vuoto medio rispetto al placebo.

Analisi dei sottogruppi

Mirabegron ha mostrato riduzioni maggiori, statisticamente significative, dal basale alla fine del trattamento rispetto al placebo nel numero medio di minzioni/24 ore nei seguenti sottogruppi: età <65 anni, BMI <25 kg/m2, durata della Rubrica fuori rete ≥ 12 mesi, residuo postminzionale < mediana e ≥ mediana e Qmax ≥ 15 ml/s.

Endpoint di sicurezza

Nel complesso, il 23,4% dei pazienti trattati con mirabegron rispetto al 22,5% dei pazienti trattati con placebo ha riportato uno o più eventi avversi e rispettivamente il 3,9% e il 6,3% hanno riportato TEAE correlati al farmaco. La maggior parte degli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata. Eventi avversi gravi sono stati segnalati in sei pazienti (2,1%) nel gruppo mirabegron e in tre pazienti (1,1%) nel gruppo placebo.

Nessun paziente nel gruppo mirabegron 50 mg ha riportato eventi avversi che hanno portato alla sospensione permanente del farmaco in studio, rispetto a tre pazienti (1,1%) nel gruppo placebo. L’evento avverso più comune è stato la nasofaringite (6,4% nel gruppo mirabegron e 6,0% nel gruppo placebo). L’incidenza complessiva degli eventi avversi cardiovascolari è stata dell’1,1% per ciascun gruppo.

Discussione

Lo studio attuale è il primo studio in doppio cieco, controllato con placebo, sulla terapia aggiuntiva con mirabegron e tamsulosina, e supporta dati di studi precedenti che non erano né in doppio cieco né controllati con placebo. Nel presente studio, l’aggiunta di mirabegron 50 mg una volta al giorno a tamsulosina per 12 settimane si è rivelata efficace nel ridurre i sintomi della vescica iperattiva, dimostrando un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre il numero medio di minzioni/24 ore.

La variazione della frequenza di svuotamento è stata scelta come endpoint primario per questo studio poiché si osserva uno svuotamento frequente in quasi tutti i pazienti con Rubrica fuori rete e la frequenza di svuotamento mostra variazioni relativamente piccole tra i pazienti. Nel presente studio, mirabegron ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo anche nelle variazioni dei punteggi totali IPSS e OABSS dal basale alla fine del trattamento e nel volume/vuoto medio escreto.

Gli aumenti del volume urinario medio osservati in questo studio indicano quindi che la diminuzione della frequenza della minzione è dovuta ad un effetto terapeutico del farmaco e non ad una riduzione dell’assunzione di liquidi. Per gli episodi di urgenza, incontinenza urinaria da urgenza e nicturia, le differenze tra i gruppi mirabegron e placebo non hanno raggiunto i livelli convenzionali di significatività statistica, sebbene i punteggi della sottoscala di urgenza e incontinenza da urgenza OABSS abbiano mostrato differenze statisticamente significative tra mirabegron. e placebo.

L’incidenza degli eventi avversi nel gruppo mirabegron 50 mg è stata simile a quella del gruppo placebo, in linea con i risultati precedentemente riportati per gli uomini trattati con mirabegron. L’incidenza della stitichezza nel gruppo mirabegron è stata solo dello 0,7%, indicando che mirabegron ha un basso potenziale di causare eventi avversi anticolinergici, che sono generalmente associati ai trattamenti antimuscarinici. Non sono state riscontrate differenze marcate nell’incidenza di eventi cardiovascolari avversi di particolare interesse tra i gruppi di trattamento. 

I limiti dello studio sono la mancanza di confronto con gli antimuscarinici (studi futuri potrebbero trarre vantaggio dall’inclusione di un braccio di confronto con tamsulosina più antimuscarinici), l’omissione della grave urgenza come criterio di inclusione e una proporzione sbilanciata di pazienti per paese.