Überaktive Blase bei Männern mit Symptomen der unteren Harnwege

Einführung

Symptome des unteren Harntrakts (LUTS), einschließlich Symptome einer überaktiven Blase (OAB), treten häufig bei älteren Männern auf. Die EPIC-Studie zeigte, dass Speichersymptome bei Männern häufiger und störender waren als Entleerungssymptome. Daher besteht der geeignete Behandlungsansatz für männliche LUTS darin, beide Arten von Symptomen zu berücksichtigen.

α1-Blocker lindern die dynamische Obstruktion der Prostata und der Harnröhre sowie Speichersymptome. Daher werden α1-Blocker im Allgemeinen als Medikamente der ersten Wahl bei männlichem LUTS eingesetzt, wobei unabhängig von der Prostatagröße die Verwendung von α1-Blockern (oder Phosphodiesterase-5-Inhibitoren) empfohlen wird.

Eine Monotherapie mit einem α1-Blocker führt jedoch häufig nicht zu einer Besserung der Speichersymptome, einschließlich OAB, weshalb eine Kombinationstherapie aus einem α1-Blocker und einem Antimuskarinikum empfohlen wird. Allerdings gibt es bei Letzterem aufgrund von Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung und der Gefahr eines Harnverhalts Probleme bei der Verträglichkeit.

Mirabegron, ein β3-adrenerger Agonist, ist eine alternative Behandlungsoption zu Antimuskarinika für OAB-Symptome mit nachgewiesener Wirksamkeit bei Männern und Frauen. Das Hauptziel der vorliegenden Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Mirabegron im Vergleich zu Placebo bei Männern mit OAB zu bewerten, die wegen LUTS eine Tamsulosin-Behandlung erhielten. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Sicherheit, anderer OAB-Symptome und der Lebensqualität.

Methoden

Design, Setting und Teilnehmer . Japanische und koreanische Männer mit OAB, die wegen LUTS mit Tamsulosin behandelt wurden (Januar 2016 bis Juli 2017).

Intervention . 4-wöchiges Einzelblind-Screening: Tamsulosin plus Placebo einmal täglich oral; 12-wöchige Doppelblindbehandlung: Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (n = 568) entweder Mirabegron 50 mg oder Placebo als Ergänzung zu Tamsulosin zugewiesen.

Ergebnismessungen und statistische Analyse . Primärer Endpunkt: Veränderung der durchschnittlichen Anzahl der Blasenentleerungen pro 24 Stunden vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung. Sekundäre Endpunkte: Veränderung anderer täglicher Variablen und vom Patienten berichteter Ergebnisse vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung. Der primäre Endpunkt wurde mithilfe einer Kovarianzanalyse analysiert, einschließlich Behandlungsgruppe und Region als feste Faktoren und Basislinie als Kovariate.

Ergebnisse

Patientendemografie und Ausgangsmerkmale

Insgesamt 779 Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und traten in den Bewertungszeitraum ein. Davon erhielten 730 Patienten Tamsulosin 0,2 mg plus Placebo. Im darauffolgenden Behandlungszeitraum wurden 568 Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Mirabegron 50 mg plus Tamsulosin 0,2 mg. Insgesamt schlossen 544 Patienten die Studie ab (272 in der Placebo-Gruppe und 272 in der 50-mg-Mirabegron-Gruppe).

Wirksamkeitsendpunkte

Die angepasste mittlere Veränderung (95 %-KI) der mittleren Anzahl von Blasenentleerungen pro 24 Stunden vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung betrug –1,27 (–1,65 bis –0,89) in der Mirabegron-Gruppe gegenüber –0,75 (–1,13 bis –0,38) in der Mirabegron-Gruppe die Placebogruppe, mit einem statistisch signifikanten angepassten mittleren Unterschied zwischen den Gruppen: (–0,52 [–0,82 bis –0,21]; p < 0,001).

Im Hinblick auf die patientenbezogenen Ergebnisse zeigte Mirabegron statistisch signifikante Veränderungen vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung im Gesamtscore des Overactive Bladder Symptom Questionnaire (OABSS) und im Gesamtscore des International Prostate Symptom Score (IPSS) im Vergleich zu Placebo.

Die angepassten mittleren Unterschiede waren im Vergleich zu Placebo auch für die Subskalen OABSS-Tageshäufigkeit, Dringlichkeit und Dranginkontinenz, IPSS-Speicher sowie OAB-Subskalen Lebensqualität und Symptomstörung sowie Gesamtscores der Subskalen Lebensqualität statistisch signifikant.

In Bezug auf sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zeigte Mirabegron im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Veränderungen vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung im mittleren Miktionsvolumen/Hohlraum.

Untergruppenanalyse

Mirabegron zeigte im Vergleich zu Placebo vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung in den folgenden Untergruppen eine statistisch signifikant größere Verringerung der durchschnittlichen Anzahl von Blasenentleerungen/24 Stunden: Alter <65 Jahre, BMI <25 kg/m2, OAB-Dauer ≥ 12 Monate, Restmenge nach der Blasenentleerung < Median und ≥ Median und Qmax ≥ 15 ml/s.

Sicherheitsendpunkte

Insgesamt berichteten 23,4 % der Mirabegron-Patienten im Vergleich zu 22,5 % der Placebo-Patienten über ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse und 3,9 % bzw. 6,3 % berichteten über arzneimittelbedingte TEAEs. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei sechs Patienten (2,1 %) in der Mirabegron-Gruppe und bei drei Patienten (1,1 %) in der Placebo-Gruppe berichtet.

Keiner der Patienten in der Mirabegron-50-mg-Gruppe berichtete über unerwünschte Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen des Studienmedikaments führten, im Vergleich zu drei Patienten (1,1 %) in der Placebogruppe. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Nasopharyngitis (6,4 % in der Mirabegron-Gruppe und 6,0 ​​% in der Placebo-Gruppe). Die Gesamtinzidenz kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse betrug in jeder Gruppe 1,1 %.

Diskussion

Die aktuelle Studie ist die erste doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Mirabegron-Zusatztherapie zu Tamsulosin und stützt Daten aus früheren Studien, die weder doppelblind noch placebokontrolliert waren. In der aktuellen Studie war die Zugabe von 50 mg Mirabegron einmal täglich zu Tamsulosin über 12 Wochen wirksam bei der Reduzierung der Symptome einer überaktiven Blase und zeigte eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo bei der Reduzierung der durchschnittlichen Anzahl von Blasenentleerungen pro 24 Stunden.

Als primärer Endpunkt für diese Studie wurde eine Änderung der Miktionshäufigkeit ausgewählt, da bei fast allen Patienten mit OAB eine häufige Miktionshäufigkeit beobachtet wird und die Miktionshäufigkeit bei den Patienten relativ geringe Schwankungen aufweist. In der aktuellen Studie zeigte Mirabegron auch eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo bei Veränderungen der IPSS- und OABSS-Gesamtwerte vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung sowie beim mittleren Miktionsvolumen/Hohlraum.

Die in dieser Studie beobachteten Anstiege des mittleren Miktionsvolumens deuten daher darauf hin, dass die Abnahme der Miktionshäufigkeit auf eine therapeutische Wirkung des Arzneimittels und nicht auf eine Verringerung der Flüssigkeitsaufnahme zurückzuführen ist. Bei Episoden von Dringlichkeit, Dranginkontinenz und Nykturie erreichten die Unterschiede zwischen der Mirabegron- und der Placebo-Gruppe nicht das herkömmliche Niveau statistischer Signifikanz, obwohl die OABSS-Unterskalenwerte für Dringlichkeit und Dringlichkeitsinkontinenz statistisch signifikante Unterschiede zwischen Mirabegron zeigten. und Placebo.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der Mirabegron-50-mg-Gruppe war ähnlich wie in der Placebogruppe und steht im Einklang mit zuvor berichteten Ergebnissen für Männer, die Mirabegron erhielten. Die Inzidenz von Verstopfung in der Mirabegron-Gruppe betrug nur 0,7 %, was darauf hindeutet, dass Mirabegron ein geringes Potenzial hat, anticholinerge UE zu verursachen, die im Allgemeinen mit antimuskarinischen Behandlungen verbunden sind. Es wurden keine deutlichen Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse von besonderem Interesse zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt. 

Einschränkungen der Studie sind der fehlende Vergleich mit Antimuskarinika (zukünftige Studien könnten von der Einbeziehung eines Vergleichsarms mit Tamsulosin plus Antimuskarinika profitieren), das Weglassen der dringenden Dringlichkeit als Einschlusskriterium und ein unausgewogener Anteil von Patienten pro Land.