In questo articolo, evidenziamo l’attuale comprensione dell’effetto della terapia con corticosteroidi nella forma grave di COVID-19.
| 1. Prove di efficacia da studi randomizzati e controllati in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 |
Lo studio randomizzato e controllato RECOVERY (RCT) ha dimostrato che il desametasone (6 mg al giorno per 10 giorni) nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 ha ridotto (i) la mortalità a 28 giorni (rapporto di tasso 0,83, intervallo di confidenza [IC 95%, 0,75-0,93) , (ii) durata del ricovero e (iii) progressione verso la ventilazione meccanica invasiva.
La maggiore riduzione della mortalità è stata osservata nei soggetti che ricevevano ossigeno supplementare o ventilazione meccanica invasiva; nessun miglioramento è stato osservato nei soggetti senza supporto respiratorio [1]. Una meta-analisi prospettica di 7 studi randomizzati ha confermato ulteriormente il beneficio della terapia con corticosteroidi nel ridurre la mortalità nei pazienti critici con COVID-19 (riassunto odds ratio [OR], 0,66; IC al 95%, 0,53). -0,82). Questa è la migliore prova diretta a sostegno della terapia con corticosteroidi nella forma grave di COVID-19.
| 2. Prova di efficacia nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) non virale |
Un recente RCT spagnolo (n = 277) di pazienti con ARDS da moderata a grave ha rilevato che il desametasone (20 mg e 10 mg per 5 giorni ciascuno), rispetto al placebo, era associato a più giorni senza ventilazione meccanica e a una minore mortalità. Una meta-analisi aggiornata di dieci RCT mostra che il trattamento con corticosteroidi iniziato prima del giorno 14 dell’ARDS era associato a una riduzione significativa della durata della ventilazione meccanica e della mortalità intraospedaliera (rapporto di rischio (RR) 0,67, IC 95%). %: da 0,52 a 0,87).
| 3. Prova di efficacia nella polmonite acquisita in comunità |
Diverse revisioni sistematiche hanno dimostrato che nei pazienti ricoverati in ospedale con polmonite acquisita in comunità (CAP), la terapia con corticosteroidi era associata a una riduzione della mortalità, della durata della degenza e del tempo necessario alla stabilità clinica.
| 4. Risposta immunitaria disregolata in COVID-19 |
Il miglioramento biologico è stato associato ad una risoluzione accelerata della malattia.
La terapia con corticosteroidi mira a supportare la funzione regolatoria centrale del recettore α dei glucocorticoidi attivato (GC-GRα) durante lo sviluppo e la risoluzione della malattia. La risposta immunitaria disregolata osservata nel COVID-19 è qualitativamente simile a quella dell’ARDS multifattoriale. Nei pazienti con COVID-19 grave, l’espressione del recettore dei glucocorticoidi nelle cellule mieloidi del lavaggio broncoalveolare è associata negativamente all’infiammazione neutrofila polmonare, alla netosi e alla gravità dei sintomi.
La ricerca traslazionale in pazienti con ARDS randomizzati al metilprednisolone ha dimostrato la capacità della terapia con corticosteroidi di ripristinare le concentrazioni cellulari e le funzioni del GC-GRα attivato, portando alla sottoregolazione dei marcatori di infiammazione, coagulazione e fibroproliferazione attivati dal fattore nucleare sistemico e polmonare κB. Il miglioramento biologico è stato associato ad una risoluzione accelerata della malattia. È necessario ulteriore lavoro per comprendere l’effetto della terapia con corticosteroidi sulla risposta immunitaria al COVID-19.
| 5. TC e reperti istopatologici |
I risultati della tomografia computerizzata dell’aspetto a vetro smerigliato e delle caratteristiche istopatologiche ( studi post-mortem ) del danno alveolare diffuso e della polmonite fibrinosa acuta e in organizzazione sono coerenti con malattie polmonari infiammatorie sensibili ai corticosteroidi.
| 6. Il ruolo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene |
Le prove provenienti da studi sulla sindrome respiratoria acuta grave (SARS) suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 è associata a una ridotta risposta allo stress da cortisolo (Fig. 1).
| 7. Microtrombi e coagulopatie |
La patogenesi della malattia COVID-19 sembra essere indotta da un’infiammazione sistemica e polmonare disregolata, insieme a lesioni endoteliali, ipercoagulabilità e trombosi.
La formazione di trombi di piastrine e fibrina nei piccoli vasi arteriosi è comunemente osservata all’esame post mortem dei polmoni dei pazienti affetti da COVID-19. I dati emergenti indicano che l’ipercoagulabilità nel COVID-19 è indotta dal rilascio deregolamentato delle trappole extracellulari dei neutrofili (NET). In un modello sperimentale equino, il desametasone ha ridotto la formazione di NET, il che può contribuire al beneficio osservato della terapia con corticosteroidi nel COVID-19.
| 8. Profilo di sicurezza accettabile |
La terapia corticosteroidea a breve termine (fino a 4 settimane) nei pazienti con infiammazione sistemica pericolosa per la vita è ben tollerata. I dati provenienti da revisioni sistematiche in CAP e ARDS hanno mostrato che la terapia con corticosteroidi era associata a iperglicemia transitoria ma non aumentava la frequenza di sanguinamento gastrointestinale, debolezza neuromuscolare o infezioni nosocomiali. L’iperglicemia non ha influenzato il risultato.
Dati recenti hanno fornito prove che il GRα è essenziale per l’attivazione e il rafforzamento dell’immunità innata e, se applicato correttamente (cioè con un’appropriata durata della somministrazione di corticosteroidi), è associato al ripristino dell’anatomia e della funzione. dei tessuti colpiti, insieme ad un parallelo supporto dell’immunità adattativa. La downregulation dell’infiammazione sistemica e polmonare associata al trattamento con corticosteroidi potrebbe ridurre il rischio di sviluppare infezioni nosocomiali mediante:
(i) Ridurre la durata della ventilazione meccanica.
(ii) Ottenere un ambiente infiammatorio meno favorevole per la crescita intra ed extracellulare dei patogeni batterici frequentemente presenti nell’ARDS (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter sps.).
(iii) Migliorare la funzione dei neutrofili fagocitici dipendente dall’opsonizzazione e dalla distruzione intracellulare.
| 9. Risultato a lungo termine |
Negli studi randomizzati condotti su pazienti con ARDS, la terapia con corticosteroidi è stata associata a un beneficio in termini di sopravvivenza che persisteva fino a un anno dopo la dimissione ospedaliera (limite di misurazione). Una vasta letteratura suggerisce che le citochine proinfiammatorie influenzano il cervello e possono essere coinvolte nella patogenesi della depressione e del disturbo da stress post-traumatico (PTSD). I dati provenienti da cinque piccoli studi randomizzati (n = 292) suggeriscono che una durata più lunga della terapia con corticosteroidi può essere associata a punteggi di ansia più bassi e a una migliore sintomatologia del disturbo da stress post-traumatico.
La riduzione associata alla terapia con corticosteroidi nella durata della ventilazione meccanica e della sedazione può anche avere un impatto positivo sui sintomi del disturbo da stress post-traumatico a lungo termine e sulla funzione cognitiva.
| 10. Scalabilità |
Il basso costo e l’ampia disponibilità rendono la terapia con corticosteroidi facilmente equa e disponibile a livello globale in diversi contesti di reddito.
Risposta ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) in COVID-19. Il pannello di sinistra mostra una risposta intatta dell’asse HPA allo stress che porta alla downregulation di NF-kB. Il pannello di destra mostra i meccanismi potenzialmente coinvolti in una risposta compromessa dell’asse HPA allo stress in COVID-19. COVID-19 può essere associato a CIRCI, come risultato dell’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) a uno o tutti i suoi livelli, come mostrato dalle X rosse: (1) Ipotalamo (CRH/AVP), (2) ghiandola pituitaria (ACTH/AT2/ACE2), (3) corteccia surrenale (cortisolo) e (4) tessuti bersaglio (sistema di segnalazione del recettore dei glucocorticoidi). Nel CIRCI, la resistenza del tessuto bersaglio ai glucocorticoidi può verificarsi anche in presenza di livelli elevati di cortisolo circolante. SARS-CoV-2 ha un epitopo che si lega all’enzima ACE2, facilitando l’ingresso nelle cellule ospiti, che potrebbe influenzare la funzione dell’asse HPA a livello (2). SARS-CoV-2 potrebbe avere un peptide che mima l’ACTH che potrebbe agire come agonista o antagonista a livello del recettore dell’ACTH (3). Il trattamento con glucocorticoidi a lungo termine è indicato quando la produzione di cortisolo e/o la sensibilità dei tessuti bersaglio al cortisolo sono compromessi (Supplemento online per riferimenti supplementari). CIRCI Insufficienza corticosteroidea correlata a malattia critica, ormone di rilascio della corticotropina CRH, AVP arginina-vasopressina, enzima di conversione dell’angiotensina 2 ACE2, angiotensina 2 AT2, corticotropina ACTH, recettore dei glucocorticoidi GR - alfa, proteina del calore HSP, shock co-agente immunofilvino FKBP, GRIP1 p65/p50 fattore nucleare (NF)-kB
I dati recenti sulla terapia con corticosteroidi rappresentano una pietra miliare nella gestione del COVID-19, mentre rimangono molte domande. Gli sforzi per l’implementazione globale dei protocolli di trattamento con corticosteroidi dovrebbero essere supportati da dati sulla generalizzabilità degli effetti osservati in studi randomizzati e controllati in sottogruppi di pazienti, popolazioni diverse e impostazioni delle risorse.
Sono necessari ulteriori dati per valutare l’impatto del tipo di corticosteroide, del momento di inizio, della dose, della modalità di somministrazione, della durata e della riduzione graduale della dose sull’esito. E anche per (i) identificare le modalità per adattare la dose e la durata del trattamento in base ai parametri di laboratorio di ossigenazione e infiammazione e (ii) valutare l’impatto di co-interventi volti a migliorare la risposta alla terapia con corticosteroidi.
Attualmente sono disponibili dati limitati sull’impatto della terapia corticosteroidea sulla replicazione del SARS CoV-2 e sui potenziali benefici del trattamento antivirale concomitante. Dovrebbe essere esplorata l’interazione tra la terapia con corticosteroidi e altre terapie COVID-19, come gli interferoni (IFN) e gli anticoagulanti.
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