Zehn Gründe, warum Kortikosteroide die Sterblichkeit bei schwerem COVID-19 senken

 In diesem Artikel beleuchten wir das aktuelle Verständnis der Wirkung einer Kortikosteroidtherapie bei schwerem COVID-19.

Die randomisierte kontrollierte Studie RECOVERY (RCT) zeigte, dass Dexamethason (6 mg täglich über 10 Tage) bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 (i) die 28-Tage-Mortalität reduzierte (Ratenverhältnis 0,83, Konfidenzintervall [95 %-KI: 0,75–0,93) , (ii) Dauer des Krankenhausaufenthalts und (iii) Übergang zur invasiven mechanischen Beatmung.

Der stärkste Rückgang der Sterblichkeit wurde bei denjenigen beobachtet, die zusätzlichen Sauerstoff oder invasive mechanische Beatmung erhielten; Bei Patienten ohne Atemunterstützung wurde keine Verbesserung beobachtet [1]. Eine prospektive Metaanalyse von 7 RCTs bestätigte außerdem den Nutzen der Kortikosteroidtherapie bei der Reduzierung der Mortalität bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19 (zusammenfassendes Odds Ratio [OR]: 0,66; 95 %-KI: 0,53). -0,82). Dies ist der beste direkte Beweis für eine Kortikosteroidtherapie bei schwerem COVID-19.
 

Eine kürzlich durchgeführte spanische RCT (n = 277) an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS ergab, dass Dexamethason (jeweils 20 mg und 10 mg für 5 Tage) im Vergleich zu Placebo mit mehr Tagen ohne mechanische Beatmung und einer geringeren Mortalität verbunden war. Eine aktualisierte Metaanalyse von zehn RCTs zeigt, dass eine Kortikosteroidbehandlung, die vor dem 14. Tag des ARDS begonnen wurde, mit einer signifikanten Verkürzung der Dauer der mechanischen Beatmung und der Krankenhausmortalität verbunden war (Risikoverhältnis (RR) 0,67, 95 %-KI). %: 0,52 bis 0,87).
 

Mehrere systematische Überprüfungen zeigten, dass bei Patienten, die mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP) ins Krankenhaus eingeliefert wurden, eine Kortikosteroidtherapie mit einer Verringerung der Mortalität, der Verweildauer und der Zeit bis zur klinischen Stabilität verbunden war.
 

Eine biologische Verbesserung war mit einer beschleunigten Heilung der Krankheit verbunden.

Die Kortikosteroidtherapie zielt darauf ab, die zentrale regulatorische Funktion des aktivierten Glukokortikoidrezeptors α (GC-GRα) während der Krankheitsentwicklung und -heilung zu unterstützen. Die bei COVID-19 beobachtete fehlregulierte Immunantwort ähnelt qualitativ der bei multifaktoriellem ARDS. Bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung ist die Expression des Glukokortikoidrezeptors in bronchoalveolären Lavage-Myeloidzellen negativ mit pulmonaler neutrophiler Entzündung, Netosis und der Schwere der Symptome assoziiert.

Translationale Forschung an ARDS-Patienten, die randomisiert Methylprednisolon erhielten, hat die Fähigkeit einer Kortikosteroidtherapie gezeigt, die zellulären Konzentrationen und Funktionen von aktiviertem GC-GRα wiederherzustellen, was zu einer Herunterregulierung von Entzündungs-, Gerinnungs- und Fibroproliferationsmarkern führt, die durch den systemischen und pulmonalen Kernfaktor κB aktiviert werden. Eine biologische Verbesserung war mit einer beschleunigten Heilung der Krankheit verbunden. Es sind weitere Arbeiten erforderlich, um die Wirkung der Kortikosteroidtherapie auf die Immunantwort auf COVID-19 zu verstehen.
 

Die computertomographischen Befunde des Milchglasbildes und der histopathologischen Merkmale ( Post-Mortem -Studien) von diffusen Alveolarschäden und akuter fibrinöser und organisierender Pneumonie stehen im Einklang mit entzündlichen Lungenerkrankungen, die auf Kortikosteroide reagieren.
 

Hinweise aus Studien zum schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) deuten darauf hin, dass eine SARS-CoV-2-Infektion mit einer beeinträchtigten Cortisol-Stressreaktion verbunden ist (Abb. 1).
 

Die Pathogenese der COVID-19-Krankheit scheint durch fehlregulierte systemische und pulmonale Entzündungen sowie Endothelschäden, Hyperkoagulabilität und Thrombosen hervorgerufen zu werden.

Bei der postmortalen Untersuchung der Lunge von COVID-19-Patienten wird häufig die Bildung von Blutplättchen- und Fibrinthromben in kleinen Arteriengefäßen beobachtet . Neue Daten deuten darauf hin, dass die Hyperkoagulabilität bei COVID-19 durch die deregulierte Freisetzung von extrazellulären Neutrophilenfallen (NETs) induziert wird. In einem experimentellen Pferdemodell reduzierte Dexamethason die NET-Bildung, was zum beobachteten Nutzen der Kortikosteroidtherapie bei COVID-19 beitragen könnte.
 

Eine kurzfristige Kortikosteroidtherapie (bis zu 4 Wochen) wird von Patienten mit lebensbedrohlicher systemischer Entzündung gut vertragen. Daten aus systematischen Übersichtsarbeiten zu CAP und ARDS zeigten, dass eine Kortikosteroidtherapie mit vorübergehender Hyperglykämie verbunden war , jedoch nicht die Häufigkeit von gastrointestinalen Blutungen, neuromuskulärer Schwäche oder nosokomialen Infektionen erhöhte. Eine Hyperglykämie hatte keinen Einfluss auf das Ergebnis.

Aktuelle Daten haben gezeigt, dass GRα für die Aktivierung und Stärkung der angeborenen Immunität von entscheidender Bedeutung ist und bei korrekter Anwendung (d. h. angemessene Dauer der Kortikosteroidverabreichung) mit der Wiederherstellung von Anatomie und Funktion verbunden ist. des betroffenen Gewebes, verbunden mit einer parallelen Unterstützung der adaptiven Immunität. Eine Herunterregulierung systemischer und pulmonaler Entzündungen im Zusammenhang mit einer Kortikosteroidbehandlung könnte das Risiko der Entwicklung nosokomialer Infektionen verringern, indem:

(i) Reduzieren Sie die Dauer der mechanischen Beatmung.

(ii) Schaffung eines ungünstigeren Entzündungsumfelds für das intra- und extrazelluläre Wachstum bakterieller Krankheitserreger, die häufig bei ARDS vorkommen (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter sps.).

 (iii) Verbesserung der phagozytischen Neutrophilenfunktion in Abhängigkeit von Opsonisierung und intrazellulärer Zerstörung.
 

In RCTs von Patienten mit ARDS war die Kortikosteroidtherapie mit einem Überlebensvorteil verbunden, der bis zu einem Jahr nach der Entlassung aus dem Krankenhaus anhielt (Messgrenze). Eine umfangreiche Literatur legt nahe, dass proinflammatorische Zytokine das Gehirn beeinflussen und möglicherweise an der Pathogenese von Depressionen und posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) beteiligt sind. Daten aus fünf kleinen RCTs (n = 292) legen nahe, dass eine längere Dauer der Kortikosteroidtherapie mit niedrigeren Angstwerten und einer besseren PTSD-Symptomatik verbunden sein könnte.

Die mit der Kortikosteroidtherapie verbundene Verkürzung der Dauer der mechanischen Beatmung und Sedierung kann sich auch positiv auf die langfristigen PTBS-Symptome und die kognitiven Funktionen auswirken. 
 

Niedrige Kosten und breite Verfügbarkeit machen die Kortikosteroidtherapie leicht gerecht und weltweit in unterschiedlichen Einkommenssituationen verfügbar.

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Reaktion (HPA) bei COVID-19. Das linke Feld zeigt eine intakte Reaktion der HPA-Achse auf Stress, die zu einer Herunterregulierung von NF-kB führt. Das rechte Feld zeigt die Mechanismen, die möglicherweise an einer beeinträchtigten Reaktion der HPA-Achse auf Stress bei COVID-19 beteiligt sind. COVID-19 kann aufgrund der Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) auf einer oder allen ihrer Ebenen mit CIRCI assoziiert sein, wie durch die roten Xs dargestellt: (1) Hypothalamus (CRH/AVP), (2) Hypophyse (ACTH/AT2/ACE2), (3) Nebennierenrinde (Cortisol) und (4) Zielgewebe (Glukokortikoidrezeptor-Signalsystem). Bei CIRCI kann eine Resistenz des Zielgewebes gegen Glukokortikoide auftreten, selbst wenn erhöhte Spiegel an zirkulierendem Cortisol vorhanden sind. SARS-CoV-2 verfügt über ein Epitop, das an das ACE2-Enzym bindet und so den Eintritt in Wirtszellen erleichtert, was die Funktion der HPA-Achse auf dieser Ebene beeinflussen könnte (2). SARS-CoV-2 verfügt möglicherweise über ein ACTH-nachahmendes Peptid, das als Agonist oder Antagonist auf der Ebene des ACTH-Rezeptors wirken könnte (3). Eine Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden ist angezeigt, wenn die Cortisolproduktion und/oder die Empfindlichkeit des Zielgewebes gegenüber Cortisol beeinträchtigt ist (Online-Ergänzung für ergänzende Referenzen). CIRCI Kritische krankheitsbedingte Kortikosteroidinsuffizienz, Corticotropin-Releasing-Hormon CRH, AVP Arginin-Vasopressin, Angiotensin-Converting-Enzym 2 ACE2, Angiotensin 2 AT2, Corticotropin ACTH, Glukocorticoidrezeptor GR-alpha, Hitzeprotein HSP, Immunfilvin-Coagent-Schock FKBP, GRIP1 p65/p50 Kernfaktor (NF)-kB

Aktuelle Daten zur Kortikosteroidtherapie stellen einen Meilenstein in der Behandlung von COVID-19 dar, obwohl viele Fragen offen bleiben. Bemühungen zur weltweiten Implementierung von Kortikosteroid-Behandlungsprotokollen sollten durch Daten zur Generalisierbarkeit der Wirkung unterstützt werden, die in randomisierten kontrollierten Studien in Patientenuntergruppen, verschiedenen Populationen und Ressourceneinstellungen beobachtet wurden.

Weitere Daten sind erforderlich, um den Einfluss des Kortikosteroidtyps, des Zeitpunkts der Einleitung, der Dosis, der Art der Verabreichung, der Dauer und der Dosisreduzierung auf das Ergebnis zu bewerten. Und auch, um (i) Modalitäten zur Anpassung der Dosis und Dauer der Behandlung auf der Grundlage der Laborparameter der Sauerstoffversorgung und Entzündung zu identifizieren und (ii) die Auswirkungen von Co-Interventionen zu bewerten, die darauf abzielen, das Ansprechen auf die Kortikosteroidtherapie zu verbessern.

Derzeit liegen nur begrenzte Daten zum Einfluss einer Kortikosteroidtherapie auf die SARS-CoV-2-Replikation und zu den potenziellen Vorteilen einer begleitenden antiviralen Behandlung vor. Die Wechselwirkung zwischen der Kortikosteroidtherapie und anderen COVID-19-Therapien wie Interferonen (IFNs) und Antikoagulation sollte untersucht werden.