L’eritromelalgia (EM) è una malattia rara e debilitante caratterizzata da episodi di dolore bruciante associati a piedi e occasionalmente mani arrossati e caldi.
Durante i sintomi, i piedi e le mani possono essere gonfi, sebbene l’edema non sia sempre presente o segnalato.
Il controllo della temperatura endogena, probabilmente attraverso la vasodilatazione delle anastomosi arterovenose termoregolatrici, può essere un fattore chiave nel meccanismo fisiopatologico dell’eritromelalgia (EM). Gli episodi sono spesso innescati dall’attività fisica e dall’esposizione a temperature calde, mentre il dolore viene generalmente alleviato raffreddando le aree colpite.
Poiché i sintomi sono intermittenti e i piedi e le mani possono apparire normali alla presentazione, la diagnosi potrebbe non essere corretta. I pazienti spesso cercano cure in diverse specialità, tra cui cure primarie, dermatologia, medicina vascolare, neurologia e medicina del dolore. I pazienti hanno una qualità di vita inferiore, un aumento della morbilità e della mortalità, nonché un aumento del rischio di suicidio rispetto alla popolazione generale degli Stati Uniti.
Un trattamento efficace per alleviare i sintomi è essenziale per evitare gravi complicazioni e migliorare i risultati. Per denominare la condizione, esistono termini come SM primaria e SM secondaria, ma il loro uso è vario e può creare confusione.
Convenzionalmente, il termine eritromelalgia secondaria viene utilizzato per la SM che ha una causa sottostante identificabile. Il termine SM primaria viene utilizzato per la SM senza una causa sottostante identificabile (SM idiopatica). Il termine SM primaria è stato utilizzato anche come sinonimo di SM ereditaria , per descrivere la SM in pazienti con una storia familiare della malattia. Tuttavia, etichettare la SM come primaria o secondaria non influisce molto sulla sua gestione.
Mani e piedi durante un episodio di eritromelalgia. Le mani (A) e i piedi (B) possono essere arrossati, doloranti e caldi.
| Eritromelalgia primaria |
Circa il 5% dei pazienti ha una storia familiare di SM e molti hanno una trasmissione autosomica dominante.
In studi su famiglie con SM autosomica dominante, è stata descritta una variante nella sequenza del gene SCN9A, caratterizzata dalla codifica per la subunità Nav1.7 dei canali neuronali del sodio, localizzati preferenzialmente nei gangli simpatici e nei neuroni sensoriali nocicettivi dei gangli. radice dorsale.
La variante sequenziale, una variante con guadagno di funzione, fa sì che i canali del sodio neuronale Nav1.7 si aprano più facilmente e rimangano aperti, portando ad un’attivazione multipla e prolungata in questi neuroni sensoriali. Ciò aiuta a spiegare il dolore sproporzionato che i pazienti sperimentano durante gli episodi di SM. S ha riferito che questa variante con guadagno di funzione di Nav1.7 produce ipoeccitabilità dei neuroni simpatici.
La storia naturale della SM primaria è stata ben caratterizzata da una serie relativamente ampia di 13 pazienti con SM primaria e varianti della sequenza SCN9A. Quasi un terzo degli attacchi di dolore non aveva un fattore scatenante identificabile e la maggior parte dei pazienti avvertiva dolore tra un attacco e l’altro.
La SM è stata considerata la prima neuropatia dolorosa ereditaria conosciuta a livello molecolare e come modello di malattia, che potrebbe essere istruttivo per altre condizioni dolorose. Tuttavia, la SM familiare non è sempre correlata a SCN9A. Ad esempio, in un parente di terza generazione con SM primaria non sono state rilevate varianti SCN9A, suggerendo che anche un altro gene potrebbe essere correlato a questo disturbo.
| Eritromelalgia secondaria |
Sono state descritte molte associazioni tra SM e disturbi sottostanti, ma non è chiaro se la SM sia veramente secondaria a questi disturbi. Circa il 5% dei pazienti con SM presenta una malattia mieloproliferativa (p. es., trombocitemia essenziale e policitemia rubra vera).
In questi pazienti, la gestione degli aspetti microvascolari della SM può essere importante, dato che la SM associata a una malattia mieloproliferativa ha maggiori probabilità di rispondere all’aspirina .
Sono state descritte associazioni con malattie autoimmuni sottostanti e altri disturbi, nonché con i farmaci, ma sono molto meno coerenti.
| Associazione con la neuropatia |
Esistono prove della stretta associazione tra SM e neuropatia delle piccole e grandi fibre.
Quasi il 50% dei pazienti affetti da SM mostra una neuropatia delle grandi fibre all’elettromiogramma e agli studi di conduzione nervosa.
La presenza di neuropatia delle piccole fibre viene determinata mediante valutazione funzionale delle piccole fibre mediante test del sudore, compreso il test di termoregolazione del sudore e il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio.
I test di termoregolazione del sudore mostrano marcate anomalie in circa il 90% dei pazienti. Questo test è un’eccellente misura della neuropatia sensoriale delle piccole fibre della pelle, poiché le ghiandole sudoripare sono mediate da piccole fibre nervose. Il test delle piccole fibre ha anche segnalato una compromissione della funzionalità delle piccole fibre nei pazienti con SM.
Da notare che i risultati della biopsia cutanea (spesso utilizzata per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre) sono tipicamente non specifici e mostrano una diminuzione della densità delle fibre nervose epidermiche solo in una minoranza di casi. Non è chiaro se la neuropatia porti alla SM o viceversa. le neuropatie delle piccole fibre potrebbero precipitare la SM. Al contrario, una malattia di base che comprende l’ipereccitabilità Nav1.7 e il trattamento con acqua fredda può anche portare alla neuropatia delle piccole fibre.
| Strategie per la gestione non farmacologica |
I sintomi di dolore bruciante associati a episodi di arrossamento delle estremità possono dominare la vita dei pazienti che cercano di evitare situazioni che esacerbano il loro dolore, e la SM può progredire fino a diventare una sindrome da dolore cronico debilitante.
Per aiutare i pazienti a evitare questa progressione, si consiglia loro di non abbandonare il loro stile di vita abituale, cercando di evitare o minimizzare il più possibile i fattori scatenanti noti. Per fare ciò, dovrebbero ricevere consigli sulle raccomandazioni sullo stile di vita per ridurre al minimo gli episodi di SM e i sintomi associati. Queste strategie sono particolarmente preziose perché possono ridurre la necessità di trattamenti farmacologici e interventistici.
I pazienti dovrebbero imparare a controllare il dolore con farmaci topici e sistemici; per affrontare i problemi psicologici associati, come l’ansia, e continuare a fare esercizio e partecipare alle normali attività quotidiane. Queste sono tutte tecniche importanti che aiutano i pazienti ad adattarsi alla vita con la SM. Non ci sono prove che episodi precipitanti di SM, come l’esercizio fisico, peggiorino l’esito a lungo termine della malattia.
Per alleviare il dolore della SM, i pazienti spesso cercano di raffreddare le estremità calde e arrossate con ghiaccio o acqua fredda e utilizzano continuamente potenti ventilatori vicino alle estremità, ma queste azioni possono aumentare il rischio di danni ai tessuti, ulcerazioni e disabilità. .
Acqua e ghiaccio possono portare al piede da immersione o da trincea , con gonfiore e ulcerazione della pelle. Il vento può provocare anche lesioni simili ad ustioni, con esacerbazione delle vampate di calore quando si fermano i ventilatori. Pertanto, le misure di raffreddamento per alleviare i sintomi devono essere sicure.
L’uso dell’immersione in acqua o ghiaccio deve essere evitato o limitato (p. es., 10 minuti e 4 volte/die) e i pazienti devono trovare modi alternativi per raffreddare le proprie estremità. Alcuni pazienti trovano sollievo sollevando le estremità durante i sintomi. I pazienti che manifestano episodi di SM con esercizio fisico, come la corsa, possono essere incoraggiati a provare a nuotare.
| Trattamenti farmacologici |
La SM è una condizione difficile da trattare. Possono essere utilizzati trattamenti topici e sistemici. I risultati dei trattamenti sono molto variabili. Molti rapporti di trattamento sono stati descritti diversi anni fa (questa revisione della letteratura copre gli anni 1985-2021); Ci sono pochi dati pubblicati che discutono la durabilità dei trattamenti segnalati.
I farmaci topici per alleviare l’eritema e il dolore possono essere utilizzati come trattamento di prima linea e possono essere tutto ciò che è necessario per gestire questa condizione. Per i pazienti con SM secondaria dovuta a malattia mieloproliferativa, il trattamento dovrebbe concentrarsi sull’affrontare la causa sottostante.
L’aspirina è il trattamento sistemico di prima linea per i pazienti con SM, in particolare quelli che hanno malattie mieloproliferative sottostanti . Possono quindi essere presi in considerazione altri farmaci sistemici.
L’applicazione di un approccio di squadra multidisciplinare è vantaggiosa per la cura dei pazienti con SM. Per i pazienti affetti da SM grave, refrattaria o disabile, è necessario l’invio a un centro completo di riabilitazione dal dolore.
| Trattamenti topici |
I trattamenti topici sono considerati una terapia farmacologica di prima linea per la SM. Possono essere efficaci nel sopprimere il dolore o il rossore (o entrambi), con una ridotta necessità di farmaci sistemici e con minori effetti avversi rispetto ai farmaci sistemici.
Per la SM sono stati utilizzati molti trattamenti topici, con diversi livelli di efficacia. Alcuni trattamenti possono essere utilizzati principalmente per affrontare il dolore associato alla SM, mentre altri possono ridurre il rossore con una conseguente diminuzione del dolore. Per valutare l’efficacia del farmaco topico, è necessario utilizzarlo per almeno 4 settimane prima di passare ad un altro trattamento.
> Terapia topica del dolore . Sono stati utilizzati diversi farmaci topici: lidocaina, amitriptilina combinata con ketamina e capsaicina.
> Lidocaina . È un anestetico locale amidico che blocca i canali del sodio necessari per l’avvio e la conduzione dell’impulso neuronale, determinando l’anestesia locale dopo l’applicazione topica. Può essere applicato come crema, unguento o cerotto sulle aree interessate (piedi, mani e altre aree). I cerotti alla lidocaina sono particolarmente pratici da applicare sulla superficie dorsale o plantare del piede, dove è possibile utilizzare fino a 3 cerotti per 12-24 ore. I cerotti possono essere più efficaci di creme o unguenti perché la lidocaina viene somministrata gradualmente nel corso di alcune ore. In una serie di 34 pazienti con SM presentatisi in un centro terziario, la maggioranza che ha utilizzato cerotti di lidocaina al 5% ha riscontrato un miglioramento del dolore, in contrasto con 10 pazienti che non hanno risposto al gel di lidocaina. In quella serie, è stato osservato che tutti i pazienti avevano provato diversi trattamenti prima del cerotto di lidocaina e che in generale, i pazienti con malattia di maggiore gravità e durata tendevano ad avere una risposta inferiore rispetto al cerotto di lidocaina. Non è stato notato alcun assorbimento sistemico della lidocaina né sintomi di tossicità da lidocaina.
> Amitriptilina combinata con ketamina. Descritta per la prima volta per l’uso nella SM nel 2006, questa combinazione topica in un veicolo, applicata alle aree colpite fino a 3 volte al giorno, è stata utile nella gestione del dolore della SM. L’amitriptilina, un antidepressivo triciclico di prima generazione, inibisce la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e blocca i canali del sodio necessari per l’inizio e la conduzione dell’impulso neuronale.
La ketamina è un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato nei terminali periferici delle afferenze nocicettive primarie; pertanto blocca anche gli impulsi neuronali e può essere efficace nei gangli della radice dorsale e nel corno dorsale. In una serie di casi di 36 pazienti con SM, il 75% ha notato un miglioramento del dolore con amitriptilina topica all’1-2% combinata con ketamina allo 0,5%. Se questa miscela di composti non risulta efficace, la concentrazione di ketamina può essere aumentata, secondo necessità, fino al 5%. Questa combinazione deve essere preparata come ricetta principale. Nel 2020, la FDA statunitense ha concesso la designazione di farmaco orfano a un gel topico di amitriptilina (ATX01; AlgoTx) come trattamento per la SM.
> Capsaicina . La capsaicina può aiutare a controllare il dolore cutaneo attraverso la desensibilizzazione del recettore TRPV1, portando ad una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori come la sostanza P, un importante mediatore chimico nella trasmissione degli impulsi del dolore. Esistono poche prove a sostegno dell’efficacia della capsaicina topica nel trattamento della SM. Un caso clinico ha osservato che i sintomi della SM sono migliorati con l’applicazione topica, 2 volte al giorno, di crema alla capsaicina allo 0,025%. Due sondaggi hanno rilevato che la capsaicina non era utile nella maggior parte dei pazienti. Nella nostra esperienza, la capsaicina di solito non è utile per i pazienti con SM. Una crema o una lozione topica alla capsaicina (dallo 0,025% allo 0,075%) può essere applicata sulle aree interessate, 3-4 volte al giorno per 6 settimane, e i pazienti devono essere avvertiti che il farmaco può causare sensazioni iniziali di pizzicore e bruciore. I cerotti topici alla capsaicina (0,025%) possono essere utilizzati off-label sulle aree interessate poiché vengono utilizzati per il dolore neuropatico associato alla neuropatia diabetica periferica dei piedi; fino a 4 topici in un’unica applicazione da 30 minuti, ripetibile ogni 3 mesi secondo necessità ma non più frequentemente. Teoricamente i cerotti alla capsaicina possono essere utilizzati con una dose più elevata (8%), ora per uso clinico, per il trattamento del dolore cronico; Potrebbe essere utile per la gestione della SM, ma il suo utilizzo in questo disturbo non è stato ben descritto.
> Altri trattamenti topici . Le strategie hanno solo prove aneddotiche a sostegno del loro utilizzo. Ad esempio, occasionalmente può essere utilizzata una miscela contenente fino a 5 ingredienti, aggiungendo formulazioni topiche di ≥ 1 dei seguenti al composto amitriptilina-ketamina: clonidina, gabapentin e lidocaina. Aneddoticamente, i cerotti transdermici di clonidina (da 0,1 a 0,3 mg/giorno) si sono rivelati utili nel ridurre il dolore causato dalla SM in alcuni pazienti degli autori. Offrono il vantaggio delle applicazioni settimanali e, a differenza dei cerotti alla lidocaina, possono essere posizionati ovunque sul corpo e non necessariamente sulle zone interessate. La clonidina, un agonista dei recettori α2-adrenergici, può essere utile nel trattamento della SM diminuendo l’eccesso di deflusso simpatico centrale attraverso i recettori α2 e contrastando perifericamente la vasocostrizione aberrante.
Altri possibili trattamenti topici includono diclofenac 1% gel e gabapentin 6% unguento. I prodotti topici da banco contenenti canfora o mentolo combinati con metil salicilato possono aiutare a combattere il dolore durante gli episodi di SM.
> Trattamento topico dell’eritema. I farmaci vasoattivi che causano vasocostrizione riducono il rossore durante gli episodi di SM. In alcuni pazienti ciò si traduce in una diminuzione del dolore. Midodrine, un agonista α1, usato come trattamento topico può essere utile. In una serie di 12 pazienti, l’uso di midodrine 0,2% applicato 3 volte al giorno ha migliorato i sintomi della SM, compreso il rossore.
Altri farmaci topici che hanno solo prove aneddotiche a sostegno della loro efficacia possono essere utili per ridurre il rossore, come l’ossimetazolina topica allo 0,05% e la brimonidina tartrato allo 0,33%, applicati quotidianamente (approvati dalla FDA per la rosacea) e il timololo maleato allo 0,5%. Il suo uso continuato può provocare eritemi dovuti all’effetto rebound.
> Terapia sistemica. Considerazioni speciali . Se i trattamenti topici da soli non sono utili, è possibile utilizzare trattamenti sistemici. L’aspirina può essere utile e dovrebbe essere provata in tutti i pazienti che non presentano controindicazioni.
> Aspirina . È probabile che sia efficace grazie al suo meccanismo di inibizione della sintesi delle prostaglandine e dell’aggregazione piastrinica. Dovrebbe essere considerato un trattamento sistemico di prima linea per la SM, dato il suo basso costo e il profilo di effetti avversi relativamente basso. Per i pazienti con SM che non hanno controindicazioni all’aspirina, viene somministrata una dose giornaliera di 325 mg per almeno 1 mese. L’aspirina è particolarmente efficace nei pazienti affetti da SM secondaria dovuta a una malattia mieloproliferativa sottostante, come la trombocitosi essenziale e la policitemia vera. Un notevole miglioramento è stato segnalato già nei primi giorni di trattamento con aspirina. Gli effetti antipiastrinici dell’aspirina la rendono particolarmente utile in questo sottogruppo di pazienti. In una serie di 57 casi, Davis e colleghi hanno scoperto che la metà dei pazienti ha riferito che l’aspirina ha migliorato i sintomi, sebbene altri studi basati su indagini non abbiano riscontrato alcun miglioramento nella SM. L’aspirina è il trattamento iniziale più comune per la SM grazie alla sua sicurezza, accessibilità ed efficacia complessiva, in particolare nei pazienti con malattie mieloproliferative.
> Altri farmaci non steroidei. Per i pazienti allergici all’aspirina, questi farmaci possono essere utili. Nello studio di Davis et al, quasi la metà dei pazienti con SM che hanno provato ibuprofene, indometacina, nabumetone, naprossene o sulindac hanno trovato la terapia alquanto o molto utile. Piroxicam è stato utilizzato con successo anche nel trattamento della SM primaria.
> Corticosteroidi . La sua somministrazione sistemica può essere indicata in un sottogruppo di pazienti con SM, all’inizio del decorso della malattia, prima che si verifichi un possibile rimodellamento nocicettivo irreversibile e una sensibilizzazione centrale. Si ritiene che il meccanismo d’azione dei corticosteroidi sia quello di sopprimere qualsiasi componente della neuropatia infiammatoria. Sebbene gli esatti meccanismi d’azione siano incerti, i corticosteroidi possono funzionare come stabilizzatori di membrana. Una serie retrospettiva di 31 casi ha identificato un sottogruppo sensibile ai corticosteroidi tra coloro che avevano una chiara diagnosi precipitante chirurgica, traumatica o infettiva e tra quelli in cui la malattia aveva raggiunto la massima intensità in meno di 21 giorni. Una sperimentazione con corticosteroidi può essere giustificata per molti pazienti affetti da SM, indipendentemente dall’età, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono ai corticosteroidi. Per i pazienti con SM che hanno avuto un esordio improvviso o acuto, un chiaro fattore scatenante o una durata inferiore a 1 anno, gli autori raccomandano uno studio terapeutico con corticosteroidi sistemici per valutarne l’efficacia. Si può provare un regime con una dose molto elevata. La dose raccomandata è 1 g/die di metilprednisolone per via endovenosa, per 3 giorni consecutivi e poi una volta/settimana per 11 settimane, oppure 1 g, una volta/settimana per 12 settimane. Dopo un periodo di prova di 12 settimane, è necessario valutare il miglioramento soggettivo e oggettivo del paziente. Se il paziente mostra segni di miglioramento con questo regime, può essere preso in considerazione l’uso di agenti immunosoppressori risparmiatori di corticosteroidi come l’azatioprina e il micofenolato mofetile, con una graduale riduzione dei corticosteroidi sistemici nell’arco di 3-6 mesi. Per un regime orale ad alte dosi, gli autori raccomandano una dose giornaliera di almeno 40 mg di prednisone (o equivalente di corticosteroide), 5 giorni, per un totale di almeno 200 mg di prednisone. Un regime a dosaggio molto elevato può essere più efficace di un regime a dosaggio elevato. Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare il dosaggio ideale.
> Bloccanti dei canali del sodio. Questi farmaci sono stati studiati come trattamento potenziale e promettente per la SM, in particolare con la scoperta che la variante di sequenza del gene SCN9A che codifica la subunità α dei canali del sodio voltaggio-dipendenti può essere essenziale nella patogenesi della SM. SM ereditaria primaria (che rappresenta solo il 5% circa dei casi). Tra le condizioni di dolore neuropatico, la SM è l’unica in cui è stata identificata la variante sequenziale come causa del dolore associato a questa condizione e quindi funge da potenziale bersaglio. La variante sequenziale, una variante con guadagno di funzione, fa sì che i canali neuronali del sodio Nav1.7 si aprano più facilmente e rimangano aperti, con conseguente attivazione neuronale ripetuta e prolungata in questi neuroni sensoriali. Anche prima che fosse scoperta la variante SCN9A, i bloccanti dei canali del sodio come la lidocaina e la mexiletina erano già stati utilizzati per trattare il dolore associato alla SM e la lidocaina potrebbe essere efficace. La mexiletina, un antagonista non selettivo dei canali del sodio, funziona anche come antiaritmico di classe 1b. La mexiletina cloridrato diminuisce la velocità di aumento del potenziale d’azione (fase 0) inibendo la corrente di afflusso di sodio. Nello studio di Davis et al, 2 pazienti con SM su 5 hanno riferito che la mexiletina è stata in qualche modo utile, mentre gli altri 3 non hanno trovato utile il trattamento. In studi più recenti in vitro e in vivo utilizzando modelli animali, la mexiletina ha normalizzato le proprietà aberranti dei canali Nav1.7 mutati. Sono stati trovati 25 casi clinici sull’efficacia della mexiletina orale nel trattamento primario della SM, compresi i casi pediatrici.
È stato segnalato che la carbamazepina, un altro agente orale con proprietà di blocco dei canali del sodio, fornisce un notevole sollievo dal dolore, in particolare nei casi di SM con varianti V400M nel gene SCN9A sia in casi familiari che de novo . Nello specifico, la carbamazepina normalizza l’attivazione delle cellule gangliari della radice dorsale che esprimono i canali Nav1.7 e attenua l’ipereccitabilità termica di questi neuroni sensoriali.
> Studi sperimentali sui bloccanti dei canali del sodio . Un piccolo studio sperimentale, randomizzato e controllato, ha scoperto che un bloccante orale del canale del sodio mirato al canale del sodio Nav1.7 migliora i sintomi del dolore della SM mediati da SCN9A. Esistono diversi nuovi antagonisti dei canali del sodio Nav1.7, tra cui TV-45070 topico (noto anche come XEN402 e XPF-002) e PF-05089771 orale) che potrebbero rappresentare terapie promettenti per la SM primaria in futuro. , sebbene questi agenti siano in fase di sperimentazione e non siano ancora disponibili in commercio. Un bloccante selettivo dei canali del sodio Nav1.7 ha invertito farmacologicamente il fenotipo indotto dai neuroni sensoriali derivati da cellule staminali pluripotenti e ha bloccato la percezione del dolore nei pazienti con SM ereditaria.
> Infusione di lidocaina . Storicamente, le infusioni di lidocaina sono state utilizzate per le sindromi dolorose acute. Esempi di infusioni di lidocaina per il controllo del dolore acuto nella SM includono l’uso in un paziente adulto e in un paziente pediatrico, entrambi in fase di transizione alla mexiletina. I regimi di infusione della lidocaina variano e comprendono un regime di dose in bolo basato sul peso da 1 a 2 mg/kg, una dose in bolo fissa da 50 a 100 mg e un’infusione continua di 1 mg/kg/ora. . La sicurezza delle infusioni di lidocaina non è chiara e gli effetti neurologici (discorso confuso e disturbi dello stato mentale) sono comuni. Pertanto, le infusioni endovenose di lidocaina non sono attualmente raccomandate per la SM. La mexiletina è un’alternativa orale molto più sicura.
> Infusione di ketamina . Le infusioni di ketamina sono state utilizzate per trattare le sindromi dolorose croniche a dosi subanestetiche, con l’ulteriore vantaggio di ridurre il fabbisogno di oppioidi. È stata descritta come un’opzione terapeutica per un paziente pediatrico con SM. La ketamina può essere utilizzata come terapia analgesica adiuvante per la SM. Alcuni centri del dolore offrono infusioni con una combinazione di ketamina e lidocaina. Anche se alcuni potrebbero prendere in considerazione una prova con l’infusione di ketamina, le prove a sostegno di questa terapia sono limitate e il suo utilizzo è controverso a causa degli effetti avversi e del potenziale abuso.
> Nitroprussiato di sodio . Le infusioni di nitroprussiato di sodio sono state utilizzate in un sottogruppo di pazienti con SM e concomitante ipertensione. Il nitroprussiato di sodio interagisce con l’ossiemoglobina per produrre ossido nitrico, che alla fine porta al rilassamento della muscolatura liscia vascolare e all’abbassamento della pressione sanguigna. Diversi casi clinici di pazienti pediatrici con SM hanno riportato un miglioramento dei sintomi. Tuttavia, in un sondaggio condotto da Cohen, i sintomi della SM sono peggiorati in un paziente adulto trattato con nitroprussiato di sodio. Durante la somministrazione di questa infusione, i pazienti devono essere attentamente monitorati. La dose viene gradualmente aumentata a 2-4 mg/kg/minuto. Le prove sull’uso del nitroprussiato di sodio sono limitate.
> Immunoglobulina endovenosa . L’immunoglobulina per via endovenosa ha migliorato i sintomi in 2 pazienti affetti da SM secondaria e può essere presa in considerazione per i pazienti con condizioni autoimmuni. Pertanto, le prove a favore di questo utilizzo sono limitate.
> Antidepressivi che inibiscono la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina . Questi farmaci sono stati utilizzati nel trattamento della SM con successo variabile. Si ritiene che influenzino il controllo vascolare e agiscano sulle fibre simpatiche, inibendo la ricaptazione della serotonina neuronale, della norepinefrina e della dopamina e migliorando l’attività dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale (SNC). Tra i farmaci di questo gruppo è il più utilizzato. In uno studio pilota su 10 pazienti, la venlafaxina si è rivelata un trattamento relativamente sicuro ed efficace per la SM primaria, con un miglioramento dei sintomi dopo la prima settimana di trattamento. Un altro studio ha inoltre riportato che 2 pazienti affetti da SM su 3 hanno mostrato una risposta alla venlafaxina. È stata utilizzata anche la sertralina e, in uno studio condotto da membri della Erythromelalgia Association (TEA), i sintomi sono migliorati in 6 pazienti su 9 trattati con sertralina. Tuttavia, la fluoxetina, un altro inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, ha indotto la SM in 1 paziente. Sono disponibili pochi dati sull’uso di duloxetina nel trattamento della SM.
> Amitriptilina. L’antidepressivo triciclico amitriptilina inibisce anche la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e blocca anche i canali del sodio. In un caso clinico la formulazione orale si è rivelata efficace nel trattamento della SM. La formulazione topica è stata combinata con ketamina.
> Anticonvulsivanti.
Gabapentin e pregabalin . Questi due farmaci sono stati utilizzati nel trattamento della SM con successo variabile. Il suo utilizzo è frequente per il trattamento del dolore neuropatico, il suo effetto è probabilmente dovuto al legame con i canali del calcio voltaggio-dipendenti. Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico. Gabapentin previene l’allodinia e l’iperalgesia nei modelli animali, ma il meccanismo non è noto. Il regime posologico convenzionale per iniziare la terapia con gabapentin orale è di 300 mg 3 volte/die, sebbene possano essere presi in considerazione regimi posologici alternativi e le dosi possano essere aumentate gradualmente per ottenere l’effetto desiderato. Nell’indagine di Cohen, un totale di 16 pazienti hanno riportato un miglioramento ma nessuno ha avuto una remissione. McGraw e Kosek hanno anche notato un miglioramento in 2 pazienti affetti da SM trattati con gabapentin. Il farmaco è relativamente sicuro; l’effetto avverso più comune è la sedazione. È stata segnalata anche la frequente insorgenza di edema degli arti inferiori che può contrastare i benefici forniti dai farmaci topici.
Il pregabalin, un analogo dell’acido gamma-aminobutirrico, può ridurre il dolore neuropatico legandosi ai canali del calcio voltaggio-dipendenti nel tessuto del sistema nervoso centrale. Sono stati segnalati due casi che descrivevano il miglioramento della SM con pregabalin. In uno dei casi clinici, il paziente aveva precedentemente ricevuto un trattamento di prova con gabapentin senza miglioramenti e stava anche utilizzando un trattamento topico.
> Prostaglandine e analoghi . Questi farmaci sono stati utili nella gestione della SM grazie alle loro proprietà vasodilatatorie che riducono lo shunt artero-venoso microvascolare associato alla SM.
> Iloprost (somministrazione endovenosa). È un analogo sintetico della prostaciclina che dilata i vasi sanguigni e inibisce l’attivazione piastrinica. In uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, 8 pazienti trattati con iloprost per via endovenosa presentavano significativamente meno sintomi e meno disfunzioni simpatiche rispetto ai 4 pazienti trattati con placebo. La prostaglandina E1 e l’analogo sintetico della prostaciclina iloprost vengono somministrati mediante infusioni continue, pertanto i pazienti devono essere monitorati attentamente.
> Misoprostolo (somministrazione orale). Il misoprostolo è un analogo orale della prostaglandina sintetica E1. In uno studio crossover in doppio cieco rispetto al placebo, il misoprostolo somministrato per via orale (da 0,4 a 0,8 mg/die) ha migliorato i sintomi e ridotto lo shunt artero-venoso microvascolare rispetto al placebo. L’effetto benefico del misoprostolo è probabilmente dovuto alla diminuzione dello shunt artero-venoso microvascolare nella pelle colpita. In generale, data la difficoltà di ottenere la formulazione endovenosa di iloprost negli Stati Uniti, la somministrazione orale dovrebbe essere presa in considerazione prima di optare per l’infusione.
> Calcio-antagonisti. Includono amlodipina, diltiazem e nifedipina, che sono stati utilizzati nella SM con risposte variabili. Alcuni autori suggeriscono che questi bloccanti possano ridurre l’iperemia nella SM inibendo le risposte vascolari indotte dai recettori α2-adrenergici. Davis et al hanno riferito che l’85% dei 20 pazienti con SM che hanno utilizzato vasodilatatori (diltiazem, nifedipina e altri) non hanno ottenuto alcun beneficio. In un sondaggio sull’ASD, solo 1 paziente ha notato benefici dalla nifedipina, mentre gli altri hanno avuto effetti avversi intollerabili (ad esempio, diarrea), ma 6 pazienti su 8 con SM hanno beneficiato del diltiazem, con una quasi remissione in 1 paziente. . Al contrario, ci sono stati casi in cui i bloccanti dei canali del calcio hanno indotto la SM. Secondo l’esperienza degli autori, i bloccanti dei canali del calcio possono peggiorare la SM mentre la loro interruzione ha portato alla risoluzione dei sintomi della SM in diversi pazienti. Pertanto, generalmente non ne consigliano l’uso.
> Magnesio . Il magnesio, sia per via orale che in formulazioni endovenose, è stato utilizzato nel trattamento della SM grazie alla sua proprietà di blocco dei canali del calcio (e quindi vasodilatatore). In un sondaggio sull’ASD, 8 pazienti su 13 trattati con alte dosi di magnesio orale (600-6500 mg/giorno) hanno avuto un miglioramento dei sintomi mentre in 1 paziente i sintomi della SM sono peggiorati. L’autore di questo rapporto raccomanda di iniziare il trattamento con magnesio alla dose giornaliera raccomandata (350 mg/die per le donne e 420 mg/die per gli uomini) da aumentare gradualmente, in base alla tolleranza, poiché con dosi eccessive esiste la possibilità di disturbi gastrointestinali. problemi dovuti a intolleranze digestive, debolezza muscolare, vampate di calore, ipotensione, bradicardia, visione offuscata ed effetti cognitivi. Nell’indagine TEA, 2 pazienti hanno avuto diarrea quando la dose è stata aumentata. In generale, i prodotti da banco a base di magnesio liquidi o solubili sono meglio tollerati delle compresse. Il magnesio può anche essere somministrato per via endovenosa ogni 2-3 settimane, alla dose di 2 g infusi nell’arco di 2 ore, ma i dati che descrivono la risposta obiettiva a questo regime sono limitati.
> Antistaminici . Possono essere utilizzati ma generalmente hanno un valore limitato nella gestione della SM. Sebbene la SM non sembri essere una malattia mediata dall’istamina, alcuni ricercatori ritengono che possa essere coinvolta una reazione locale cronica, giustificandone l’uso. È stato segnalato il caso di un bambino con SM primaria che è parzialmente migliorato con cetirizina cloridrato orale. La ciproeptadina, un antistaminico e antagonista della serotonina, si è rivelata efficace nell’alleviare i sintomi e la pelle calda in 2 pazienti con SM primaria dopo che non avevano risposto ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusa l’aspirina. Tuttavia, nell’indagine di Cohen, nessuno dei 3 pazienti ha tratto beneficio dalla sua somministrazione. Il pizotifene, un altro antistaminico con attività antagonista della serotonina, si è rivelato efficace nel trattamento della SM familiare. Nel suddetto sondaggio, 2 membri TEA su 3 hanno beneficiato della terapia con antistaminici. Tuttavia, in uno studio di Davis et al, il miglioramento si è verificato in meno di un quarto dei 28 pazienti a cui erano stati prescritti antistaminici (ciproeptadina cloridrato o difenidramina, fenilpropanolamina, trimeprazina o cimetidina). Di tutti gli antistaminici, la ciproeptadina e il pizotifene potrebbero essere i più promettenti grazie alla loro proprietà aggiuntiva di bloccare la serotonina sui recettori della serotonina.
> Betabloccanti . Dati limitati supportano l’uso dei beta-bloccanti nei pazienti con SM. Nello studio di Davis et al, la maggior parte dei pazienti non ha riportato alcun beneficio da questi bloccanti (atenololo, nadololo, propranololo cloridrato o timololo), ma occasionalmente i pazienti hanno riportato una risposta benefica. Il loro meccanismo d’azione nella SM non è stato stabilito, ma si ritiene che riducano gli effetti di membrana simili agli anestetici correlati alla dose.
> Oppioidi . Sebbene l’uso a breve termine di oppioidi possa aiutare a ridurre il dolore associato alla SM, gli oppioidi non sono considerati un’opzione terapeutica per la SM, dati gli alti rischi, il potenziale di dipendenza e la necessità di un trattamento a lungo termine.
> Altri agenti. Casi clinici hanno supportato l’uso di diversi agenti per la SM, tra cui ergotamina, sulodexide, pentossifillina, busulfano, idrossiurea, prazosina, chinino solfato, ranolazina, carisoprodolo e pentazocina.
| infusione epidurale |
La bupivacaina e la ropivacaina sono anestetici locali che riducono l’iperessibilità delle fibre nocicettive. L’ipereccitabilità e il dolore vengono ridotti dall’inibizione reversibile dei canali del sodio voltaggio-dipendenti nelle fibre nocicettive dei gangli del trigemino, dei gangli della radice dorsale e delle fibre simpatiche.
Interferendo con la conduzione delle fibre nocicettive, l’infusione epidurale con bupivacaina o ropivacaina può fornire un sollievo immediato dal dolore, ma spesso è temporaneo. Sebbene i soli anestetici locali possano fornire benefici ai pazienti con SM, è possibile aggiungere oppioidi come il fentanil o la morfina per un ulteriore effetto analgesico.
I rapporti sull’uso delle infusioni epidurali sono scarsi. Ci sono segnalazioni di pazienti che hanno avuto un sollievo dal dolore più lungo. Degli 11 pazienti che hanno ricevuto infusioni epidurali per il trattamento della SM refrattaria, 7 hanno avuto una remissione completa o sono stati in grado di continuare le attività della vita quotidiana con un dolore minimo.
Anche i restanti 4 pazienti hanno riferito un notevole sollievo dal dolore, ma a lungo termine sono stati necessari ulteriori interventi, come una seconda infusione epidurale e la farmacoterapia.
A 30 mesi di follow-up, una seconda infusione epidurale di bupivacaina ha alleviato tutti i sintomi in 1 paziente. Sebbene una seconda infusione epidurale possa essere utile, l’intervento farmacologico (p. es., oxcarbazepina, pregabalin o mexiletina) dopo l’infusione può essere altrettanto efficace. Pertanto, prima di una seconda infusione, il dolore residuo deve essere controllato con trattamento farmacologico. “La nostra esperienza”, affermano gli autori, “è limitata con le infusioni epidurali per la gestione della SM, ma non abbiamo osservato un sollievo dal dolore a lungo termine come descritto nei rapporti pubblicati”.
| Simpaticectomia |
La simpatectomia è stata descritta in diversi rapporti. Alcuni risultati hanno avuto successo ma altri no.
| Assistenza da parte di un team multidisciplinare |
I pazienti spesso beneficiano di un approccio di team multidisciplinare che comprende dermatologia, neurologia, medicina vascolare e medicina del dolore. Un approccio multidisciplinare può essere particolarmente utile per i pazienti con malattia grave. Per i pazienti con malattia mieloproliferativa sottostante, la collaborazione con un oncoematologo è preziosa nella gestione della malattia di base.
Nei pazienti affetti da Neuropatia delle piccole o grandi fibre l’intervento del neurologo è importante. Se i pazienti hanno una sindrome da dolore cronico, il coinvolgimento di un team dedicato al dolore e un approccio riabilitativo del dolore possono essere estremamente utili.
I pazienti con SM presentano tipicamente una sindrome da dolore cronico con sensibilizzazione centrale.
Gli effetti sulle loro vite possono essere devastanti e potrebbero chiudersi nelle loro case e adottare comportamenti estremi per evitare di precipitare episodi di SM. Alcuni pazienti sono costretti su sedia a rotelle e generalmente disabili. Per i pazienti con SM refrattaria le cui vite sono state gravemente colpite dalla SM, o che non hanno avuto risposta ad altri trattamenti, dovrebbe essere preso in considerazione un programma multidisciplinare di dolore e riabilitazione.
I centri completi di riabilitazione dal dolore offrono un team composto da medici, psicologi, terapisti occupazionali e fisioterapisti. Esistono diversi programmi di riabilitazione dal dolore. Secondo gli autori, “offriamo un programma di trattamento giornaliero di tre settimane con terapia fisica e terapia occupazionale. La fisioterapia è destinata al ricondizionamento del corpo e all’aumento della tolleranza alle attività.
Vengono affrontati i problemi funzionali e comportamentali delle morbilità concomitanti. L’uso di antidolorifici, soprattutto oppiacei, può essere ridotto e interrotto. Gli autori riportano i risultati di questi programmi condotti presso la loro istituzione, affermando che “hanno migliorato lo stato fisico e il funzionamento emotivo dei pazienti con SM grave e persistente”. Dopo aver partecipato a un programma di riabilitazione dal dolore di 3 settimane, un paziente costretto su una sedia a rotelle a causa della SM è stato in grado di camminare e riprendere uno stile di vita attivo, incluso giocare regolarmente a golf, un beneficio che è durato per anni.
Raccomandazioni finali
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