| Einführung |
Erythromelalgie (EM) ist eine seltene, kräftezehrende Erkrankung, die durch Episoden brennender Schmerzen gekennzeichnet ist, die mit roten, heißen Füßen und gelegentlich auch Händen einhergehen.
Während der Symptome können Füße und Hände geschwollen sein, obwohl Ödeme nicht überall vorhanden sind oder berichtet werden.
Die endogene Temperaturkontrolle, wahrscheinlich durch Vasodilatation thermoregulatorischer arteriovenöser Anastomosen, könnte ein Schlüsselfaktor im pathophysiologischen Mechanismus der Erythromelalgie (EM) sein. Episoden werden häufig durch körperliche Aktivität und warme Temperaturen ausgelöst, während die Schmerzen typischerweise durch Abkühlen der betroffenen Bereiche gelindert werden.
Da die Symptome sporadisch auftreten und die Füße und Hände bei der Vorstellung normal erscheinen, kann es sein, dass die Diagnose übersehen wird. Patienten suchen häufig Behandlung aus einer Vielzahl von Fachgebieten auf, darunter Grundversorgung, Dermatologie, Gefäßmedizin, Neurologie und Schmerzmedizin. Die Patienten haben im Vergleich zur allgemeinen US-Bevölkerung eine geringere Lebensqualität, eine erhöhte Morbidität und Mortalität sowie ein erhöhtes Suizidrisiko.
Eine wirksame Behandlung zur Linderung der Symptome ist unerlässlich, um schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden und die Ergebnisse zu verbessern. Um die Erkrankung zu benennen, gibt es Begriffe wie „ primäre MS“ und „sekundäre MS“, deren Verwendung jedoch unterschiedlich ist und zu Verwirrung führen kann.
Herkömmlicherweise wird der Begriff sekundäre Erythromelalgie für MS verwendet, deren Ursache erkennbar ist. Der Begriff primäre MS wird für MS ohne erkennbare zugrunde liegende Ursache (idiopathische MS) verwendet. Der Begriff primäre MS wird auch synonym mit vererbter MS verwendet , um MS bei Patienten zu beschreiben, bei denen die Krankheit in der Familienanamnese vorkommt. Die Einstufung von MS als primär oder sekundär hat jedoch keinen großen Einfluss auf die Behandlung.
Hände und Füße während einer Erythromelalgie-Episode. Die Hände (A) und Füße (B) können rot, schmerzhaft und heiß sein.
| Primäre Erythromelalgie |
Ungefähr 5 % der Patienten haben eine familiäre Vorgeschichte von MS, und viele haben einen autosomal-dominanten Erbgang.
In Studien an Familien mit autosomal-dominanter MS wurde eine Variante in der Sequenz des SCN9A-Gens beschrieben, die durch die Kodierung der Nav1.7-Untereinheit neuronaler Natriumkanäle gekennzeichnet ist, die sich bevorzugt in den sympathischen Ganglien und nozizeptiven sensorischen Neuronen der Ganglien befinden. Rückenwurzel.
Die sequentielle Variante, eine Gain-of-Function-Variante, führt dazu, dass sich die neuronalen Natriumkanäle von Nav1.7 leichter öffnen und offen bleiben, was zu einer mehrfachen und längeren Aktivierung in diesen sensorischen Neuronen führt. Dies hilft, die unverhältnismäßigen Schmerzen zu erklären, die Patienten während MS-Episoden verspüren. S hat berichtet, dass diese Gain-of-Function-Variante von Nav1.7 eine Untererregbarkeit sympathischer Neuronen hervorruft.
Der natürliche Verlauf der primären MS wurde anhand einer relativ großen Serie von 13 Patienten mit primärer MS und SCN9A-Sequenzvarianten gut charakterisiert. Fast ein Drittel der Schmerzattacken hatten keinen erkennbaren Auslöser und die meisten Patienten hatten Schmerzen zwischen den Attacken.
MS gilt als die erste erbliche schmerzhafte Neuropathie , die auf molekularer Ebene und als Krankheitsmodell bekannt ist und für andere schmerzhafte Erkrankungen aufschlussreich sein könnte. Familiäre MS steht jedoch nicht immer im Zusammenhang mit SCN9A. Beispielsweise wurden bei einem Verwandten der dritten Generation mit primärer MS keine SCN9A-Varianten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass auch ein anderes Gen mit dieser Erkrankung in Zusammenhang stehen könnte.
| Sekundäre Erythromelalgie |
Es wurden viele Assoziationen zwischen MS und Grunderkrankungen beschrieben, es ist jedoch nicht klar, ob MS tatsächlich eine sekundäre Folge dieser Erkrankungen ist. Ungefähr 5 % der MS-Patienten leiden an einer myeloproliferativen Erkrankung (z. B. essentielle Thrombozythämie und Polyzythämie rubra vera).
Bei diesen Patienten kann die Behandlung der mikrovaskulären Aspekte der MS wichtig sein, da MS im Zusammenhang mit einer myeloproliferativen Erkrankung eher auf Aspirin anspricht .
Assoziationen mit zugrunde liegenden Autoimmunerkrankungen und anderen Erkrankungen sowie Medikamenten wurden beschrieben, sind jedoch weitaus weniger konsistent.
| Zusammenhang mit Neuropathie |
Es gibt Hinweise auf einen engen Zusammenhang zwischen MS und Small- und Large-Fiber-Neuropathie.
Fast 50 % der MS-Patienten weisen im Elektromyogramm und in Nervenleitungsuntersuchungen eine Neuropathie der großen Fasern auf.
Das Vorliegen einer Small-Fiber-Neuropathie wird durch eine funktionelle Beurteilung der Small-Fiber-Neuropathie mittels Schweißtests, einschließlich des Schweiß-Thermoregulationstests und quantitativer sudomotorischer axonaler Reflextests, festgestellt.
Tests zur Schweißthermoregulation zeigen bei etwa 90 % der Patienten deutliche Anomalien. Dieser Test ist ein hervorragendes Maß für die sensorische Neuropathie kleiner Fasern in der Haut, da Schweißdrüsen durch kleine Nervenfasern vermittelt werden. Bei Small-Fiber-Tests wurde auch über eine beeinträchtigte Funktion der Small-Fiber bei MS-Patienten berichtet.
Bemerkenswert ist, dass die Ergebnisse einer Hautbiopsie (häufig zur Diagnose einer Small-Fiber-Neuropathie verwendet) typischerweise unspezifisch sind und nur in einer Minderheit der Fälle eine verringerte epidermale Nervenfaserdichte zeigen. Ob Neuropathie zu MS führt oder umgekehrt, ist unklar. Small-Fiber-Neuropathien könnten MS auslösen. Umgekehrt kann auch eine Grunderkrankung wie Nav1.7-Übererregbarkeit und Kaltwasserbehandlung zu einer Small-Fiber-Neuropathie führen.
| Strategien für das nicht-pharmakologische Management |
Symptome brennender Schmerzen, die mit Episoden von Rötungen der Extremitäten einhergehen, können das Leben der Patienten dominieren, da sie versuchen, Situationen zu vermeiden, die ihre Schmerzen verschlimmern, und MS kann sich zu einem schwächenden chronischen Schmerzsyndrom entwickeln.
Um Patienten dabei zu helfen, dieses Fortschreiten zu vermeiden, wird ihnen empfohlen, ihren gewohnten Lebensstil nicht aufzugeben und bekannte Auslöser so weit wie möglich zu vermeiden oder zu minimieren. Dazu sollten sie Ratschläge zu Lebensstilempfehlungen erhalten, um MS-Schübe und die damit verbundenen Symptome zu minimieren. Diese Strategien sind besonders wertvoll, da sie den Bedarf an pharmakologischen und interventionellen Behandlungen verringern können.
Patienten sollten lernen, Schmerzen mit topischen und systemischen Medikamenten zu kontrollieren; um damit verbundene psychische Probleme wie Angstzustände anzugehen und weiterhin Sport zu treiben und an normalen täglichen Aktivitäten teilzunehmen. Dies sind alles wichtige Techniken, die Patienten helfen, sich an das Leben mit MS anzupassen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass auslösende MS-Schübe, wie z. B. körperliche Betätigung, den langfristigen Verlauf der Krankheit verschlechtern.
Um die Schmerzen bei MS zu lindern, versuchen Patienten oft, heiße, rote Extremitäten mit Eis oder kaltem Wasser zu kühlen und verwenden ständig leistungsstarke Ventilatoren in der Nähe der Extremitäten. Diese Maßnahmen können jedoch das Risiko von Gewebeschäden, Geschwüren und Behinderungen erhöhen. .
Wasser und Eis können zu Eintauchfuß oder Grabenfuß mit Schwellung und Geschwürbildung der Haut führen. Wind kann auch zu verbrennungsähnlichen Verletzungen führen, wobei sich die Wasserspülung verschlimmert, wenn die Ventilatoren angehalten werden. Daher müssen kühlende Maßnahmen zur Linderung der Symptome sicher sein.
Das Eintauchen in Eis oder Wasser sollte vermieden oder begrenzt werden (z. B. 10 Minuten und 4 Mal pro Tag), und Patienten sollten alternative Möglichkeiten finden, ihre Extremitäten zu kühlen. Einige Patienten empfinden Linderung, indem sie die Extremitäten während der Symptome hochlagern. Patienten, die unter körperlicher Betätigung wie Laufen MS-Schübe haben, können dazu ermutigt werden, es mit Schwimmen zu versuchen.
| Pharmakologische Behandlungen |
MS ist eine schwer zu behandelnde Erkrankung. Es können topische und systemische Behandlungen eingesetzt werden. Die Ergebnisse der Behandlungen sind sehr unterschiedlich. Viele Behandlungsberichte wurden vor mehreren Jahren beschrieben (diese Literaturübersicht deckt die Jahre 1985–2021 ab); Es gibt nur wenige veröffentlichte Daten zur Haltbarkeit der gemeldeten Behandlungen.
Topische Medikamente zur Linderung von Erythemen und Schmerzen können als Erstbehandlung eingesetzt werden und reichen möglicherweise aus, um diese Erkrankung zu behandeln. Bei Patienten mit sekundärer MS aufgrund einer myeloproliferativen Erkrankung sollte sich die Behandlung auf die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache konzentrieren.
Aspirin ist die systemische Erstbehandlung für Patienten mit MS, insbesondere für solche mit zugrunde liegenden myeloproliferativen Erkrankungen . Dann können andere systemische Medikamente in Betracht gezogen werden.
Die Anwendung eines multidisziplinären Teamansatzes ist für die Betreuung von Patienten mit MS von Vorteil. Für Patienten mit schwerer, refraktärer oder behinderter MS ist die Überweisung an ein umfassendes Schmerzrehabilitationszentrum erforderlich.
| Topische Behandlungen |
Topische Behandlungen gelten als pharmakologische Erstlinientherapie bei MS. Sie können bei der Unterdrückung von Schmerzen oder Rötungen (oder beidem) wirksam sein, bei gleichzeitig geringerem Bedarf an systemischen Medikamenten und geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu systemischen Medikamenten.
Bei MS wurden viele topische Behandlungen mit unterschiedlicher Wirksamkeit eingesetzt. Einige Behandlungen können in erster Linie zur Behandlung der mit MS verbundenen Schmerzen eingesetzt werden, während andere die Rötung und damit die Schmerzen lindern können. Um die Wirksamkeit des topischen Medikaments zu beurteilen, sollte es mindestens 4 Wochen lang angewendet werden, bevor auf eine andere Behandlung umgestellt wird.
> Topische Schmerztherapie . Es wurden mehrere topische Medikamente eingesetzt: Lidocain, Amitriptylin in Kombination mit Ketamin und Capsaicin.
> Lidocain . Es handelt sich um ein Amid-Lokalanästhetikum, das Natriumkanäle blockiert, die für die Initiierung und Weiterleitung neuronaler Impulse erforderlich sind, was nach topischer Anwendung zu einer Lokalanästhesie führt. Es kann als Creme, Salbe oder Pflaster auf die betroffenen Stellen (Füße, Hände und andere Bereiche) aufgetragen werden. Besonders praktisch sind Lidocain-Pflaster zum Auftragen auf die Fußrücken- oder Fußsohlenflächen, wobei bis zu 3 Pflaster 12–24 Stunden lang verwendet werden können. Pflaster können wirksamer sein als Cremes oder Salben, da Lidocain schrittweise über Stunden verabreicht wird. In einer Serie von 34 Patienten mit MS, die sich in einem tertiären Zentrum vorstellten, konnte bei der Mehrheit der Patienten, die 5 %ige Lidocainpflaster verwendeten, eine Verbesserung der Schmerzen festgestellt werden, im Gegensatz zu 10 Patienten, die nicht auf Lidocaingel ansprachen. In dieser Serie wurde beobachtet, dass alle Patienten vor dem Lidocain-Pflaster mehrere Behandlungen ausprobiert hatten und dass im Allgemeinen Patienten mit einer schwereren und länger anhaltenden Erkrankung tendenziell weniger gut ansprachen als auf das Lidocain-Pflaster. Es wurden keine systemische Absorption von Lidocain oder Symptome einer Lidocain-Toxizität festgestellt.
> Amitriptylin kombiniert mit Ketamin. Diese topische Kombination in einem Vehikel wurde erstmals 2006 für die Anwendung bei MS beschrieben und erwies sich bei der Behandlung von MS-Schmerzen als hilfreich, wenn sie bis zu dreimal täglich auf die betroffenen Stellen aufgetragen wurde. Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum der ersten Generation, hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und blockiert Natriumkanäle, die für die Initiierung und Weiterleitung neuronaler Impulse erforderlich sind.
Ketamin ist ein Antagonist des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors in peripheren Enden primärer nozizeptiver Afferenzen; Daher blockiert es auch neuronale Impulse und kann in den Spinalganglien und im Hinterhorn wirksam sein. In einer Fallserie mit 36 MS-Patienten stellten 75 % eine Verbesserung der Schmerzen durch topisches 1–2 %iges Amitriptylin in Kombination mit 0,5 % Ketamin fest. Sollte diese Wirkstoffmischung nicht wirksam sein, kann die Ketaminkonzentration bei Bedarf bis zu 5 % erhöht werden. Diese Kombination muss als Hauptrezept vorbereitet werden. Im Jahr 2020 erteilte die US-amerikanische FDA einem topischen Amitriptylin-Gel (ATX01; AlgoTx) zur Behandlung von MS den Orphan-Drug-Status.
> Capsaicin . Capsaicin kann helfen, Hautschmerzen zu kontrollieren, indem es den TRPV1-Rezeptor desensibilisiert, was zu einer Verringerung der Freisetzung von Neurotransmittern wie Substanz P, einem wichtigen chemischen Mediator bei der Übertragung von Schmerzimpulsen, führt. Es gibt kaum Belege für die Wirksamkeit von topischem Capsaicin bei der Behandlung von MS. In einem Fallbericht wurde festgestellt, dass sich die MS-Symptome durch die zweimalige topische Anwendung von 0,025 % Capsaicin-Creme besserten. Zwei Umfragen ergaben, dass Capsaicin bei den meisten Patienten nicht hilfreich war. Nach unserer eigenen Erfahrung ist Capsaicin für Patienten mit MS normalerweise nicht hilfreich. Topische Capsaicin-Creme oder -Lotion (0,025 % bis 0,075 %) kann 6 Wochen lang drei- bis viermal täglich auf die betroffenen Stellen aufgetragen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das Medikament anfänglich ein stechendes und brennendes Gefühl hervorrufen kann. Topische Capsaicin-Pflaster (0,025 %) können Off-Label auf betroffenen Stellen angewendet werden, da sie bei neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit diabetischer peripherer Neuropathie der Füße eingesetzt werden; Bis zu 4 topische Anwendungen in einer einzigen 30-minütigen Anwendung, die bei Bedarf alle 3 Monate wiederholt werden kann, jedoch nicht häufiger. Theoretisch können Capsaicin-Pflaster mit einer höheren Dosis (8 %) zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt werden, die jetzt klinisch eingesetzt werden; Es kann für die Behandlung von MS nützlich sein, seine Anwendung bei dieser Erkrankung ist jedoch nicht ausreichend beschrieben.
> Andere topische Behandlungen . Für die Strategien gibt es nur anekdotische Belege, die ihren Einsatz stützen. Gelegentlich kann beispielsweise eine Mischung mit bis zu 5 Inhaltsstoffen verwendet werden, wobei der Amitriptylin-Ketamin-Verbindung topische Formulierungen von ≥1 der folgenden Bestandteile hinzugefügt werden: Clonidin, Gabapentin und Lidocain. Anekdotisch waren transdermale Clonidinpflaster (0,1 bis 0,3 mg/Tag) bei einigen Patienten der Autoren hilfreich bei der Linderung von MS-Schmerzen. Sie bieten den Vorteil einer wöchentlichen Anwendung und können im Gegensatz zu Lidocain-Pflastern überall am Körper und nicht unbedingt an den betroffenen Stellen angebracht werden. Clonidin, ein α2-adrenerger Rezeptoragonist, kann bei der Behandlung von MS nützlich sein, indem es den übermäßigen zentralen sympathischen Abfluss durch α2-Rezeptoren verringert und einer abnormalen Vasokonstriktion peripher entgegenwirkt.
Andere mögliche topische Behandlungen umfassen Diclofenac 1 % Gel und Gabapentin 6 % Salbe. Freiverkäufliche topische Mittel, die Kampfer oder Menthol in Kombination mit Methylsalicylat enthalten, können bei der Schmerzbekämpfung bei MS-Episoden helfen.
> Topische Behandlung von Erythemen. Vasoaktive Medikamente, die eine Vasokonstriktion bewirken, verringern die Rötung während MS-Schüben. Bei manchen Patienten führt dies zu einer Schmerzlinderung. Midodrin, ein α1-Agonist, kann als topische Behandlung nützlich sein. Bei einer Serie von 12 Patienten verbesserte die Anwendung von 0,2 % Midodrin dreimal täglich die MS-Symptome, einschließlich Rötungen.
Andere topische Medikamente, deren Wirksamkeit nur anekdotisch belegt ist, können bei der Reduzierung von Rötungen hilfreich sein, wie z. B. topisches Oxymetazolin 0,05 % und Brimonidintartrat 0,33 %, täglich anzuwenden (von der FDA für Rosacea zugelassen) und 0,5 % Timololmaleat. Bei fortgesetzter Anwendung kann es aufgrund des Rebound-Effekts zu Erythemen kommen.
> Systemische Therapie. Besondere Überlegungen . Wenn topische Behandlungen allein nicht hilfreich sind, können systemische Behandlungen eingesetzt werden. Aspirin kann nützlich sein und sollte bei allen Patienten ausprobiert werden, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen.
> Aspirin . Es ist wahrscheinlich durch seinen Mechanismus der Hemmung der Prostaglandinsynthese und der Blutplättchenaggregation wirksam. Aufgrund der geringen Kosten und des relativ geringen Nebenwirkungsprofils sollte es als systemische Erstbehandlung bei MS untersucht werden. Für Patienten mit MS, die keine Kontraindikationen für Aspirin haben, wird eine tägliche Dosis von 325 mg über mindestens 1 Monat verabreicht. Aspirin ist besonders wirksam bei Patienten mit sekundärer MS aufgrund einer zugrunde liegenden myeloproliferativen Erkrankung, wie z. B. essentieller Thrombozytose und Polyzythämie vera. Bereits in den ersten Tagen der Aspirin-Behandlung wurde von einer dramatischen Verbesserung berichtet. Die blutplättchenhemmende Wirkung von Aspirin macht es bei dieser Untergruppe von Patienten besonders nützlich. In einer Reihe von 57 Fällen fanden Davis et al. heraus, dass die Hälfte der Patienten berichteten, dass Aspirin ihre Symptome verbesserte, obwohl andere auf Umfragen basierende Studien keine Verbesserung der MS feststellen konnten. Aspirin ist aufgrund seiner allgemeinen Sicherheit, Zugänglichkeit und Wirksamkeit die häufigste Erstbehandlung für MS, insbesondere bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen.
> Andere nichtsteroidale Medikamente. Für Patienten, die gegen Aspirin allergisch sind, können diese Medikamente hilfreich sein. In der Studie von Davis et al. empfanden fast die Hälfte der MS-Patienten, die Ibuprofen, Indomethacin, Nabumeton, Naproxen oder Sulindac ausprobierten, die Therapie einigermaßen oder sehr hilfreich. Auch bei der Behandlung primärer MS wird Piroxicam erfolgreich eingesetzt.
> Kortikosteroide . Die systemische Verabreichung kann bei einer Untergruppe von MS-Patienten zu Beginn des Krankheitsverlaufs indiziert sein, bevor es zu einem möglichen irreversiblen nozizeptiven Umbau und einer zentralen Sensibilisierung kommt. Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Kortikosteroiden darin besteht, alle Komponenten einer entzündlichen Neuropathie zu unterdrücken. Obwohl die genauen Wirkmechanismen ungewiss sind, können Kortikosteroide als Membranstabilisatoren wirken. Eine retrospektive Serie von 31 Fällen identifizierte eine Untergruppe, die empfindlich auf Kortikosteroide reagierte, unter denjenigen, bei denen eine eindeutige chirurgische, traumatische oder infektiöse auslösende Diagnose vorlag, und unter denjenigen, bei denen die Krankheit in weniger als 21 Tagen ihre maximale Intensität erreichte. Ein Kortikosteroidversuch kann für viele Patienten mit MS gerechtfertigt sein, unabhängig vom Alter, insbesondere zu Beginn des Krankheitsverlaufs. Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf Kortikosteroide an. Für Patienten mit MS, die einen plötzlichen oder akuten Beginn, einen klaren Auslöser oder eine Dauer von weniger als einem Jahr hatten, empfehlen die Autoren einen Therapieversuch mit systemischen Kortikosteroiden, um deren Wirksamkeit zu bewerten. Es kann eine Therapie mit einer sehr hohen Dosis versucht werden. Die empfohlene Dosis beträgt 1 g/Tag Methylprednisolon intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen und dann einmal pro Woche für 11 Wochen oder 1 g einmal pro Woche für 12 Wochen. Nach einem 12-wöchigen Versuch sollte die subjektive und objektive Verbesserung des Patienten bewertet werden. Wenn der Patient mit dieser Therapie Anzeichen einer Besserung zeigt, kann die Verwendung kortikosteroidsparender Immunsuppressiva wie Azathioprin und Mycophenolatmofetil in Betracht gezogen werden, wobei die systemischen Kortikosteroide über einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten schrittweise ausgeschlichen werden. Für eine hochdosierte orale Therapie empfehlen die Autoren eine Tagesdosis von mindestens 40 mg Prednison (oder Kortikosteroidäquivalent) über 5 Tage, also insgesamt mindestens 200 mg Prednison. Eine Behandlung mit sehr hohen Dosen kann wirksamer sein als eine Behandlung mit hohen Dosen. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die ideale Dosierung zu ermitteln.
> Natriumkanalblocker. Diese Medikamente wurden als potenzielle und vielversprechende Behandlung für MS untersucht, insbesondere mit der Entdeckung, dass die Sequenzvariante des SCN9A-Gens, das die α-Untereinheit spannungsgesteuerter Natriumkanäle kodiert, für die Pathogenese von MS von wesentlicher Bedeutung sein könnte. Primäre erbliche MS (die nur etwa 5 % der Fälle ausmacht). Unter den neuropathischen Schmerzzuständen ist MS die einzige, bei der die sequentielle Variante als Ursache für die mit dieser Erkrankung verbundenen Schmerzen identifiziert wurde und daher als potenzielles Angriffsziel dient. Die sequentielle Variante, eine Gain-of-Function-Variante, führt dazu, dass sich die neuronalen Natriumkanäle von Nav1.7 leichter öffnen und offen bleiben, was zu einer wiederholten und längeren neuronalen Aktivierung in diesen sensorischen Neuronen führt. Bereits vor der Entdeckung der SCN9A-Variante wurden Natriumkanalblocker wie Lidocain und Mexiletin zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit MS eingesetzt, und Lidocain könnte wirksam sein. Mexiletin, ein nichtselektiver Natriumkanalantagonist, wirkt auch als Antiarrhythmikum der Klasse 1b. Mexiletinhydrochlorid verringert die Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotentials (Phase 0), indem es den Natriumeinstrom hemmt. In der Studie von Davis et al. berichteten zwei von fünf MS-Patienten, dass Mexiletin einigermaßen hilfreich war, während die anderen drei die Behandlung nicht als nützlich empfanden. In neueren In-vitro- und In-vivo -Studien an Tiermodellen normalisierte Mexiletin die abweichenden Eigenschaften der mutierten Nav1.7-Kanäle. Es wurden 25 Fallberichte zur Wirksamkeit von oralem Mexiletin bei der Primärbehandlung von MS, einschließlich pädiatrischer Fälle, gefunden.
Es wurde berichtet, dass Carbamazepin, ein weiterer oraler Wirkstoff mit Natriumkanalblockierungseigenschaften, eine erhebliche Schmerzlinderung bewirkt, insbesondere bei MS mit V400M-Varianten im SCN9A-Gen sowohl in familiären als auch in de novo- Fällen . Insbesondere normalisiert Carbamazepin die Aktivierung von Spinalganglienzellen, die Nav1.7-Kanäle exprimieren, und dämpft die thermische Übererregbarkeit dieser sensorischen Neuronen.
> Experimentelle Studien zu Natriumkanalblockern . Eine kleine, randomisierte, kontrollierte Proof-of-Concept-Studie ergab, dass ein oraler Natriumkanalblocker, der auf den Nav1.7-Natriumkanal abzielt, SCN9A-vermittelte MS-Schmerzsymptome verbessert. Es gibt mehrere neue Nav1.7-Natriumkanalantagonisten, darunter topisches TV-45070 (auch bekannt als XEN402 und XPF-002) und orales PF-05089771, die in Zukunft vielversprechende Therapien für primäre MS sein könnten. , obwohl sich diese Wirkstoffe in der Erprobung befinden und noch nicht im Handel erhältlich sind. Ein selektiver Natriumkanalblocker Nav1.7 kehrte pharmakologisch den durch pluripotente, aus Stammzellen gewonnene sensorische Neuronen induzierten Phänotyp um und blockierte die Schmerzwahrnehmung bei Patienten mit erblicher MS.
> Lidocain-Infusion . In der Vergangenheit wurden Lidocain-Infusionen bei akuten Schmerzsyndromen eingesetzt. Beispiele für Lidocain-Infusionen zur akuten MS-Schmerzkontrolle umfassen die Anwendung bei einem erwachsenen Patienten und einem pädiatrischen Patienten, die beide ebenfalls auf Mexiletin umstiegen. Lidocain-Infusionsschemata variieren und umfassen ein gewichtsbasiertes Bolusdosierungsschema von 1 bis 2 mg/kg, eine feste Bolusdosis von 50 bis 100 mg und eine kontinuierliche Infusion von 1 mg/kg/Stunde. . Die Sicherheit von Lidocain-Infusionen ist unklar und neurologische Auswirkungen (verschwommene Sprache und Störungen des Geisteszustands) sind häufig. Daher werden intravenöse Lidocain-Infusionen derzeit nicht für MS empfohlen. Mexiletin ist eine viel sicherere orale Alternative.
> Ketamin-Infusion . Ketamininfusionen wurden zur Behandlung chronischer Schmerzsyndrome in subanästhetischen Dosen eingesetzt, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass der Opioidbedarf gesenkt wird. Es wurde als therapeutische Option für einen pädiatrischen Patienten mit MS beschrieben. Ketamin kann als adjuvante schmerzstillende Therapie bei MS eingesetzt werden. Einige Schmerzzentren bieten Infusionen mit einer Kombination aus Ketamin und Lidocain an. Obwohl einige einen Versuch einer Ketamin-Infusion in Betracht ziehen könnten, gibt es nur begrenzte Belege dafür, und seine Verwendung ist aufgrund von Nebenwirkungen und Missbrauchspotenzial umstritten.
> Natriumnitroprussid . Bei einer Untergruppe von Patienten mit MS und gleichzeitiger Hypertonie wurden Infusionen mit Natriumnitroprussid angewendet. Natriumnitroprussid interagiert mit Oxyhämoglobin und produziert Stickstoffmonoxid, was letztendlich zur Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und zur Senkung des Blutdrucks führt. Mehrere Fallberichte von pädiatrischen Patienten mit MS berichteten über eine Verbesserung der Symptome. Allerdings verschlechterten sich in einer Umfrage von Cohen die MS-Symptome bei einem erwachsenen Patienten, der mit Natriumnitroprussid behandelt wurde. Während der Verabreichung dieser Infusion sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Die Dosis wird schrittweise auf 2–4 mg/kg/Minute titriert. Die Evidenz zur Verwendung von Natriumnitroprussid ist begrenzt.
> Intravenöses Immunglobulin . Intravenöses Immunglobulin verbesserte die Symptome bei zwei Patienten mit sekundärer MS und kann bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen in Betracht gezogen werden. Daher ist die Evidenz für diese Verwendung begrenzt.
> Antidepressiva, die die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmen . Diese Medikamente wurden bei der Behandlung von MS mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt. Es wird angenommen, dass sie die Gefäßkontrolle beeinflussen und auf sympathische Fasern wirken, indem sie die Wiederaufnahme von neuronalem Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmen und die Aktivität von Neurotransmittern im Zentralnervensystem (ZNS) steigern. Unter den Medikamenten dieser Gruppe ist es das am häufigsten verwendete. In einer Pilotstudie mit 10 Patienten schien Venlafaxin eine relativ sichere und wirksame Behandlung für primäre MS zu sein, mit einer Verbesserung der Symptome nach der ersten Behandlungswoche. Eine andere Studie berichtete auch, dass zwei von drei MS-Patienten auf Venlafaxin ansprachen. Sertralin wurde ebenfalls verwendet, und in einer Studie von Mitgliedern der Erythromelalgia Association (TEA) verbesserten sich die Symptome bei 6 von 9 mit Sertralin behandelten Patienten. Allerdings löste Fluoxetin, ein weiterer selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, bei einem Patienten MS aus. Für den Einsatz von Duloxetin bei der Behandlung von MS liegen nur wenige Daten vor.
> Amitriptylin. Das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und blockiert außerdem Natriumkanäle. In einem Fallbericht erwies sich die orale Formulierung als wirksam bei der Behandlung von MS. Die topische Formulierung wurde mit Ketamin kombiniert.
> Antikonvulsiva.
Gabapentin und Pregabalin . Diese beiden Medikamente wurden bei der Behandlung von MS mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt. Es wird häufig zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt, seine Wirkung beruht wahrscheinlich auf der Bindung an spannungsabhängige Kalziumkanäle. Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure verwandt. Gabapentin verhindert in Tiermodellen Allodynie und Hyperalgesie, der Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Das herkömmliche Dosierungsschema für die Einleitung einer oralen Gabapentin-Therapie beträgt 300 mg dreimal täglich, es können jedoch alternative Dosierungsschemata in Betracht gezogen und die Dosierung schrittweise erhöht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. In Cohens Umfrage berichteten insgesamt 16 Patienten über eine Besserung, aber keiner erlebte eine Remission. McGraw und Kosek stellten außerdem eine Verbesserung bei zwei MS-Patienten fest, die mit Gabapentin behandelt wurden. Das Medikament ist relativ sicher; Die häufigste Nebenwirkung ist Sedierung. Es wurde auch über das häufige Auftreten von Ödemen an den unteren Extremitäten berichtet, was möglicherweise den Nutzen topischer Medikamente zunichte macht.
Pregabalin, ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon, kann neuropathische Schmerzen lindern, indem es an spannungsgesteuerte Calciumkanäle im ZNS-Gewebe bindet. Es wurden zwei Fälle gemeldet, in denen eine Besserung der MS durch Pregabalin beschrieben wurde. In einem der Fallberichte hatte der Patient zuvor eine Probebehandlung mit Gabapentin ohne Besserung erhalten und verwendete zusätzlich eine topische Behandlung.
> Prostaglandin und Analoga . Diese Medikamente haben sich aufgrund ihrer gefäßerweiternden Eigenschaften, die den mit MS verbundenen mikrovaskulären arteriovenösen Shunt verringern, bei der Behandlung von MS als nützlich erwiesen.
> Iloprost (intravenöse Verabreichung). Es ist ein synthetisches Analogon von Prostacyclin, das die Blutgefäße erweitert und die Thrombozytenaktivierung hemmt. In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Pilotstudie hatten 8 Patienten, die intravenöses Iloprost erhielten, signifikant weniger Symptome und weniger Sympathikusstörungen im Vergleich zu 4 Patienten, die Placebo erhielten. Prostaglandin E1 und das synthetische Prostacyclin-Analogon Iloprost werden durch kontinuierliche Infusionen verabreicht, daher sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
> Misoprostol (orale Verabreichung). Misoprostol ist ein orales Analogon des synthetischen Prostaglandins E1. In einer doppelblinden Crossover-Studie im Vergleich zu Placebo verbesserte oral verabreichtes Misoprostol (0,4 bis 0,8 mg/Tag) die Symptome und verringerte den mikrovaskulären arteriovenösen Shunt im Vergleich zu Placebo. Die positive Wirkung von Misoprostol ist wahrscheinlich auf die Verringerung des mikrovaskulären arteriovenösen Shunts in der betroffenen Haut zurückzuführen. Im Allgemeinen sollte angesichts der Schwierigkeit, die intravenöse Formulierung von Iloprost in den USA zu erhalten, eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden, bevor man sich für eine Infusion entscheidet.
> Kalziumkanalblocker. Dazu gehören Amlodipin, Diltiazem und Nifedipin, die bei MS mit unterschiedlichem Ansprechen eingesetzt wurden. Einige Autoren vermuten, dass diese Blocker die Hyperämie bei MS reduzieren können, indem sie die durch α2-Adrenozeptoren induzierten Gefäßreaktionen hemmen. Davis et al. berichteten, dass 85 % der 20 MS-Patienten, die Vasodilatatoren (Diltiazem, Nifedipin und andere) verwendeten, keinen Nutzen erzielten. In einer ASD-Umfrage gab nur 1 Patient an, von Nifedipin zu profitieren, während die anderen unerträgliche Nebenwirkungen hatten (z. B. Durchfall), aber 6 von 8 MS-Patienten profitierten von Diltiazem, bei einem Patienten kam es zu einer nahezu Remission. . Im Gegensatz dazu gab es Fälle, in denen Kalziumkanalblocker MS auslösten. Nach der Erfahrung der Autoren können Kalziumkanalblocker die MS verschlimmern, während ihr Absetzen bei mehreren Patienten zu einer Besserung der MS-Symptome führte. Daher wird die Verwendung grundsätzlich nicht empfohlen.
> Magnesium . Aufgrund seiner kalziumkanalblockierenden (und damit gefäßerweiternden) Eigenschaft wird Magnesium sowohl oral als auch in intravenösen Formulierungen zur Behandlung von MS eingesetzt. In einer ASD-Umfrage kam es bei 8 von 13 Patienten, die mit hohen oralen Magnesiumdosen (600–6500 mg/Tag) behandelt wurden, zu einer Verbesserung der Symptome, während sich bei einem Patienten die MS-Symptome verschlechterten. Der Autor dieses Berichts empfiehlt, die Behandlung mit Magnesium mit der empfohlenen Tagesdosis (350 mg/Tag für Frauen und 420 mg/Tag für Männer) zu beginnen und diese je nach Verträglichkeit schrittweise zu erhöhen, da bei zu hohen Dosen die Möglichkeit einer Magen-Darm-Erkrankung besteht Probleme aufgrund einer Verdauungsunverträglichkeit sowie Muskelschwäche, Hitzegefühl, Hypotonie, Bradykardie, verschwommenes Sehen und kognitive Beeinträchtigungen. In der TEA-Umfrage hatten 2 Patienten Durchfall, als die Dosis erhöht wurde. Im Allgemeinen werden rezeptfreie flüssige oder lösliche Magnesiumpräparate besser vertragen als Tabletten. Magnesium kann auch alle 2–3 Wochen intravenös verabreicht werden, in einer Dosis von 2 g, infundiert über 2 Stunden, es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur objektiven Reaktion auf dieses Regime vor.
> Antihistaminika . Sie können eingesetzt werden, haben jedoch im Allgemeinen nur einen begrenzten Wert bei der Behandlung von MS. Obwohl es sich bei MS nicht um eine Histamin-vermittelte Krankheit zu handeln scheint, glauben einige Forscher, dass eine chronische lokale Reaktion beteiligt sein könnte, was ihren Einsatz rechtfertigt. Es wurde über den Fall eines Kindes mit primärer MS berichtet, bei dem sich die Erkrankung mit oralem Cetirizinhydrochlorid teilweise besserte. Cyproheptadin, ein Antihistaminikum und Serotoninantagonist, linderte wirksam die Symptome und heiße Haut bei zwei Patienten mit primärer MS, nachdem sie auf andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, einschließlich Aspirin, nicht angesprochen hatten. Allerdings profitierte in Cohens Umfrage keiner der drei Patienten von der Verabreichung. Pizotifen, ein weiteres Antihistaminikum mit serotoninantagonistischer Wirkung, hat sich bei der Behandlung familiärer MS als wirksam erwiesen. In der oben genannten Umfrage profitierten zwei von drei TEA-Mitgliedern von einer Antihistaminika-Therapie. In einer Studie von Davis et al. kam es jedoch bei weniger als einem Viertel der 28 Patienten, denen Antihistaminika (Cyproheptadinhydrochlorid oder Diphenhydramin, Phenylpropanolamin, Trimeprazin oder Cimetidin) verschrieben wurden, zu einer Besserung. Von allen Antihistaminika könnten Cyproheptadin und Pizotifen aufgrund ihrer zusätzlichen Eigenschaft, Serotonin an Serotoninrezeptoren zu blockieren, die vielversprechendsten sein.
> Betablocker . Begrenzte Daten unterstützen den Einsatz von Betablockern bei Patienten mit MS. In der Studie von Davis et al. berichteten die meisten Patienten über keinen Nutzen dieser Blocker (Atenolol, Nadolol, Propranololhydrochlorid oder Timolol), gelegentlich berichteten Patienten jedoch über eine positive Reaktion. Ihre Wirkmechanismen bei MS sind nicht geklärt, es wird jedoch angenommen, dass sie dosisabhängige anästhetikaähnliche Membraneffekte verringern.
> Opioide . Obwohl die kurzfristige Einnahme von Opioiden dazu beitragen kann, die mit MS verbundenen Schmerzen zu lindern, werden Opioide angesichts der hohen Risiken, des Suchtpotenzials und der Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung nicht als therapeutische Option für MS angesehen.
> Andere Agenten. Fallberichte belegen den Einsatz mehrerer Wirkstoffe bei MS, darunter Ergotamin, Sulodexid, Pentoxifyllin, Busulfan, Hydroxyharnstoff, Prazosin, Chininsulfat, Ranolazin, Carisoprodol und Pentazocin.
| epidurale Infusion |
Bupivacain und Ropivacain sind Lokalanästhetika, die die Übererregbarkeit nozizeptiver Fasern verringern. Übererregbarkeit und Schmerzen werden durch reversible Hemmung spannungsgesteuerter Natriumkanäle in nozizeptiven Fasern der Trigeminusganglien, Spinalganglien und sympathischen Fasern verringert.
Durch die Beeinträchtigung der Leitung nozizeptiver Fasern kann eine epidurale Infusion mit Bupivacain oder Ropivacain zu einer sofortigen Schmerzlinderung führen, diese ist jedoch häufig nur vorübergehend. Obwohl Lokalanästhetika allein für MS-Patienten von Vorteil sein können, können Opioide wie Fentanyl oder Morphin für eine zusätzliche analgetische Wirkung hinzugefügt werden.
Berichte über die Verwendung epiduraler Infusionen sind rar. Es gibt Berichte über Patienten mit längerer Schmerzlinderung. Von 11 Patienten, die epidurale Infusionen zur Behandlung refraktärer MS erhielten, erlebten 7 eine vollständige Remission oder konnten ihre Aktivitäten des täglichen Lebens mit minimalen Schmerzen fortsetzen.
Auch die restlichen 4 Patienten berichteten über eine deutliche Schmerzlinderung, jedoch waren auf lange Sicht zusätzliche Eingriffe, wie eine zweite Epiduralinfusion und eine Pharmakotherapie, notwendig.
Nach 30 Monaten Nachbeobachtung linderte eine zweite epidurale Infusion von Bupivacain bei einem Patienten alle Symptome. Obwohl eine zweite epidurale Infusion von Vorteil sein kann, kann eine pharmakologische Intervention (z. B. Oxcarbazepin, Pregabalin oder Mexiletin) nach der Infusion ebenso wirksam sein. Daher sollten vor einer zweiten Infusion die verbleibenden Schmerzen durch eine pharmakologische Behandlung kontrolliert werden. „Unsere Erfahrung“, sagen die Autoren, „ist mit epiduralen Infusionen zur Behandlung von MS begrenzt, aber wir haben keine langfristige Schmerzlinderung beobachtet, wie in veröffentlichten Berichten beschrieben.“
| Sympathektomie |
Die Sympathektomie wurde in verschiedenen Berichten beschrieben. Einige Ergebnisse waren erfolgreich, andere jedoch nicht.
| Betreuung durch ein multidisziplinäres Team |
Patienten profitieren oft von einem multidisziplinären Teamansatz, der Dermatologie, Neurologie, Gefäßmedizin und Schmerzmedizin umfasst. Ein multidisziplinärer Ansatz kann besonders für Patienten mit schweren Erkrankungen nützlich sein. Für Patienten mit einer zugrunde liegenden myeloproliferativen Erkrankung ist die Zusammenarbeit mit einem Onkohämatologen bei der Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung wertvoll.
Bei Patienten mit Small- oder Large-Fiber-Neuropathie ist die Intervention des Neurologen wichtig. Bei Patienten mit chronischem Schmerzsyndrom kann die Einbindung eines Schmerzteams und ein Schmerzrehabilitationsansatz äußerst hilfreich sein.
Patienten mit MS leiden typischerweise an einem chronischen Schmerzsyndrom mit zentraler Sensibilisierung.
Die Auswirkungen auf ihr Leben können verheerend sein, und sie ziehen sich möglicherweise in ihre Häuser zurück und zeigen extreme Verhaltensweisen, um das Auslösen von MS-Episoden zu vermeiden. Einige Patienten sind an den Rollstuhl gebunden und im Allgemeinen behindert. Für Patienten mit refraktärer MS, deren Leben durch MS stark beeinträchtigt wurde oder die auf andere Behandlungen nicht angesprochen haben, sollte ein multidisziplinäres Schmerz- und Rehabilitationsprogramm in Betracht gezogen werden.
Umfassende Schmerzrehabilitationszentren bieten ein Team aus Ärzten, Psychologen, Ergotherapeuten und Physiotherapeuten. Es gibt verschiedene Schmerzrehabilitationsprogramme. Den Autoren zufolge „bieten wir ein dreiwöchiges Tagesbehandlungsprogramm mit Physiotherapie und Ergotherapie an. Die Physiotherapie dient der Rekonditionierung des Körpers und der Erhöhung der Toleranz gegenüber Aktivitäten.
Funktionelle und Verhaltensprobleme bei gleichzeitigen Morbiditäten werden angesprochen. Der Einsatz von Schmerzmitteln, insbesondere Opiaten, kann reduziert und abgesetzt werden. Die Autoren berichten über die Ergebnisse dieser an ihrer Einrichtung durchgeführten Programme und geben an, dass sie „den körperlichen Zustand und die emotionale Funktion von Patienten mit schwerer, anhaltender MS verbesserten“. Nach der Teilnahme an einem dreiwöchigen Schmerzrehabilitationsprogramm konnte ein Patient, der aufgrund von MS an den Rollstuhl gefesselt war, gehen und wieder einen aktiven Lebensstil führen, einschließlich regelmäßiger Golfspiele, ein Vorteil, der jahrelang anhielt.
Abschließende Empfehlungen
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