Esplorati gli effetti postprandiali degli agonisti del recettore GLP-1

Il dismetabolismo postprandiale contribuisce allo sviluppo e alla progressione della malattia cardiovascolare e renale nel diabete di tipo 2. Ciascuno di questi meccanismi patogeni può essere modificato dal trattamento con GLP-1RA.

Novant’anni fa LaBarre descrisse per primo le "incretine" contenute in estratti della mucosa duodenale che riducevano i livelli di glucosio nei cani, presumibilmente aumentando la secrezione di insulina, da cui il nome (dalla secrezione intestinale di insulina). ).

Le incretine furono concepite come equivalenti endocrini della secretina, un ormone rilasciato dall’intestino identificato 30 anni prima, con azioni postprandiali per regolare la secrezione di liquidi pancreatici e l’accomodamento gastrico. Il maggiore rilascio di insulina (incretina) in risposta a un carico di glucosio orale rispetto allo stesso carico di glucosio somministrato per via endovenosa divenne successivamente noto come "effetto incretina" e successivamente fu identificato il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) 1). come il suo principale mediatore insulinotropico.

Nel 1993 è stato dimostrato che un’infusione di GLP-1 potrebbe ridurre i livelli di glucosio plasmatico nelle persone con diabete di tipo 2 (T2D). E più recentemente, analoghi del GLP-1 (a base di exendina) e versioni a lunga durata d’azione del GLP-1 umano sono stati sviluppati per uso clinico nel T2D e nell’obesità.

I GLP-1RA sono ora ampiamente utilizzati come agenti ipoglicemizzanti nelle persone affette da T2D, dove l’aggiunta di un GLP-1RA al trattamento standard riduce costantemente l’HbA1c di circa l’1%.5 Negli studi clinici comparativi, i GLP-1RA ottengono riduzioni simili o migliori dell’HbA1c, della glicemia a digiuno e del controllo della glicemia postprandiale rispetto all’insulina basale titolata o alla terapia con bolo basale.

Inoltre, i GLP-1RA hanno un carico di gestione inferiore rispetto all’insulina, associato a un ridotto rischio di ipoglicemia , mancato aumento di peso e ridotta necessità di automonitoraggio del glucosio o coerenza nell’assunzione di carboidrati nella dieta. Per questi motivi e per i benefici sugli organi bersaglio, i GLP-1RA sono ora raccomandati come agente iniettabile preferito per il trattamento del T2D rispetto all’insulina nella maggior parte dei casi.

Più recentemente, i GLP-1RA hanno dimostrato di essere altamente efficaci nell’indurre la perdita di peso , principalmente attraverso un migliore controllo dell’appetito e della sazietà e la conseguente riduzione del consumo energetico. Mentre negli studi condotti su persone con T2D è stata osservata una modesta perdita di peso, studi recenti che hanno utilizzato alte dosi di GLP-1RA in persone con obesità hanno ora dimostrato cambiamenti altamente significativi nel peso corporeo come risultato primario. Ad esempio, uno studio recente ha dimostrato che quasi il 40% dei partecipanti trattati con semaglutide una volta alla settimana ha perso più del 20% del proprio peso corporeo.

 Tuttavia, le azioni cliniche dei GLP-1RA sembrano essere molto più ampie dell’abbassamento del glucosio o dell’induzione della perdita di peso. In particolare, recenti e ampi studi condotti su persone con T2D hanno mostrato benefici inaspettati su diversi esiti cardiovascolari e renali , oltre alle sue ovvie azioni nel migliorare il controllo del glucosio e nel ridurre il peso corporeo. In questa prospettiva, proponiamo che le azioni uniche del GLP-1RA sul dismetabolismo postprandiale associato al T2D (Figura 1) possano in parte conferire questi benefici additivi.

Conclusioni

I GLP-1RA migliorano gli esiti MACE nelle persone affette da T2D con CVD accertata o alto rischio cardiovascolare e sono ora ampiamente raccomandati in aggiunta alle cure standard in questo contesto.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica, sono raccomandati anche i GLP-1RA, in parte a causa dell’elevato rischio cardiovascolare associato alla malattia renale cronica e del maggiore beneficio assoluto del trattamento con GLP-1RA, nonché per l’evidenza emergente di azioni renoprotettrici che sono attualmente in fase di studio . Testato in ampi studi specifici sugli esiti renali. In ogni caso, i benefici dei GLP-1RA sembrano essere in gran parte conferiti da un controllo sostanzialmente migliore del glucosio e da una significativa perdita di peso, che sono riconosciuti come pilastri chiave per la gestione multifattoriale del T2D.

Inoltre, gli agenti che ottengono una maggiore riduzione del glucosio e una perdita di peso sembrano avere anche maggiori benefici cardiovascolari e renali. Ma allo stesso tempo, nella misura in cui queste azioni riflettono la potenza dell’agente, i GLP-1RA che sono più efficaci nel ridurre il glucosio o promuovere la perdita di peso possono logicamente essere più efficaci nel migliorare il sistema cardiovascolare o renale grazie al meccanismo d’azione condiviso. (ad esempio, attivazione del GLP-1R).

Tuttavia, né la riduzione dell’HbA1c né la perdita di peso sembrano spiegare completamente i benefici osservati sugli organi bersaglio. Ipotizziamo che gli strumenti smussati utilizzati per misurare il controllo del diabete (ad esempio, HbA1c, lipidi a digiuno, peso corporeo, pressione arteriosa ambulatoriale, ecc.) non riescano a catturare in modo completo l’intera attività della terapia del diabete. GLP-1RA. In particolare, ipotizziamo che le azioni (non misurate) dei GLP-1RA nel modulare il dismetabolismo postprandiale nel T2D (Figura 1) possano contribuire agli apparenti benefici additivi dei GLP-1RA rispetto alle terapie convenzionali. delle cure standard osservate. Attenuando i picchi di glucosio e lipidi postprandiali disregolati e le conseguenti riacutizzazioni di infiammazione, stress ossidativo, disfunzione endoteliale, trombogenicità, endotossiemia e flusso sanguigno e linfatico regionale alterato, lo sviluppo e la progressione della malattia cardiovascolare e renale possono essere ulteriormente rallentati.

Il moderno stile di vita malsano fa sì che gran parte della nostra giornata di veglia venga trascorsa in uno stato postprandiale.

Durante questo periodo vengono digeriti gli alimenti trasformati ricchi di grassi e/o carboidrati e poveri di fibre. Il costo di questo stile di vita è potenzialmente la nostra salute, compresi tassi più elevati di obesità, T2D, ASCVD e CKD. L’ anello mancante nella gestione di queste condizioni è concentrarsi sugli effetti immediati dei nostri alimenti. Questa non è un’idea nuova. Infatti, l’aterosclerosi fu proposta come fenomeno postprandiale nel 1979.

Gli effetti del metabolismo postprandiale probabilmente supportano i benefici per la salute osservati derivanti dalla modificazione dei macronutrienti nella dieta, oltre al controllo del peso. Inoltre, le azioni delle fibre alimentari e dei micronutrienti, come i polifenoli, gli antiossidanti e persino l’etanolo, sul metabolismo postprandiale possono anche spiegare in parte alcuni dei loro benefici cardiovascolari e/o renali. Pertanto, è plausibile che, oltre agli effetti cumulativi sull’HbA1c o sul peso corporeo, anche la modulazione diretta dello stato postprandiale da parte dei GLP-1RA abbia un ruolo nei benefici osservati dopo il trattamento con questi agenti. . Inoltre, la segnalazione centrale attivata dai GLP-1RA non solo modula l’appetito e l’apporto calorico, ma influenza anche significativamente la scelta o la preferenza alimentare , per ridurre l’assunzione di cibi ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto energetico.

Ad esempio, la tirzepatide riduce la preferenza per cibi ricchi di grassi e ipercalorici in modo GLP-1R-dipendente. Allo stesso tempo, exenatide ha aumentato le preferenze per gli alimenti a basso contenuto calorico misurati tramite l’attivazione cerebrale dopo aver visualizzato immagini di cibi diversi. Il trattamento GLP-1RA è in grado di ridurre il desiderio di cibo e gli spuntini tra i pasti e modula anche l’assunzione di cibo edonica . Il miglioramento dell’ambiente postprandiale ottenuto indirettamente dalla preferenza e dalla selezione di alimenti più sani con minore densità energetica può essere tanto importante per il rischio cardiovascolare e renale quanto qualsiasi azione diretta dei GLP-1RA sugli stessi rischi, con i quali esiste un’ovvia sinergia.

Lo sviluppo e l’evoluzione dei GLP-1RA continuano a rivoluzionare la gestione del T2D, con l’identificazione sempre più frequente di agonisti più nuovi e più potenti che abbassano profondamente i livelli di glucosio e determinano perdite sostanziali di grasso corporeo in eccesso. . Le azioni pleiotropiche dei GLP-1RA nel T2D, sebbene significative, probabilmente impallidiscono rispetto alla capacità degli agenti di mettere il T2D o l’obesità in “remissione ” e agli effetti collaterali che ciò avrà sulla salute cardiovascolare e renale. . Tuttavia, una migliore comprensione di questi percorsi porterà probabilmente anche a nuove opportunità per migliorare l’attività cardiovascolare e renale, oltre il metabolismo, attraverso un agonismo recettoriale più potente, segnali distorti e approcci ibridi multirecettoriali per regolare meglio lo stato postprandiale. L’eccezionale attività clinica già osservata con tirzepatide , un agonista potente e distorto sia del GLP-1R che del GIP-R, è solo un’anteprima della rivoluzione terapeutica che verrà.