Postprandiale Wirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten

Postprandiale Stoffwechselstörungen tragen zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen bei Typ-2-Diabetes bei. Jeder dieser pathogenen Mechanismen kann durch die Behandlung mit GLP-1RA verändert werden.

Einführung

Vor neunzig Jahren beschrieb LaBarre erstmals „Inkretine“ , die in Extrakten der Zwölffingerdarmschleimhaut enthalten sind und den Glukosespiegel bei Hunden senken, angeblich durch eine Erhöhung der Insulinsekretion, was zu seinem Namen führte (von der intestinalen Insulinsekretion). ).

Inkretine wurden als endokrine Äquivalente von Sekretin verstanden, einem 30 Jahre zuvor identifizierten, vom Darm freigesetzten Hormon mit postprandialer Wirkung zur Regulierung der Pankreasflüssigkeitssekretion und der Magenakkommodation. Die stärkere Freisetzung von Insulin (Inkretin) als Reaktion auf eine orale Glukosebelastung im Vergleich zur gleichen Glukosebelastung, die intravenös verabreicht wurde, wurde später als „Inkretineffekt“ bekannt und später wurde das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) 1) identifiziert als sein wichtigster insulinotroper Mediator.

Im Jahr 1993 wurde gezeigt, dass eine Infusion von GLP-1 den Plasmaglukosespiegel bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) senken kann. Und in jüngerer Zeit wurden GLP-1-Analoga (auf Exendin-Basis) und langwirksame Versionen von menschlichem GLP-1 für den klinischen Einsatz bei Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit entwickelt.

GLP-1RAs werden mittlerweile häufig als blutzuckersenkende Mittel bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eingesetzt, wobei die Zugabe eines GLP-1RAs zur Standardbehandlung den HbA1c-Wert konsistent um etwa 1 % senkt.5 In vergleichenden klinischen Studien erzielen GLP-1RAs ähnliche oder bessere Senkungen bei HbA1c, Nüchternglukose und postprandialer Glukosekontrolle als titriertes Basalinsulin oder Basalbolustherapie.

Darüber hinaus haben GLP-1RAs eine geringere Handhabungsbelastung als Insulin, was mit einem geringeren Risiko einer Hypoglykämie , einer fehlenden Gewichtszunahme und einem geringeren Bedarf an Glukose-Selbstüberwachung oder einer konsistenten Kohlenhydrataufnahme über die Nahrung einhergeht. Aus diesen Gründen und wegen der Vorteile für das Zielorgan werden GLP-1RAs heute in den meisten Fällen als bevorzugtes injizierbares Mittel zur Behandlung von T2D gegenüber Insulin empfohlen.

In jüngerer Zeit wurde auch gezeigt, dass GLP-1RAs bei der Einleitung von Gewichtsverlust hochwirksam sind , vor allem durch eine verbesserte Appetitkontrolle und ein besseres Sättigungsgefühl sowie eine anschließende Reduzierung des Energieverbrauchs. Während in Studien mit T2D-Patienten ein mäßiger Gewichtsverlust beobachtet wurde, haben neuere Studien mit hohen Dosen von GLP-1RA bei Menschen mit Adipositas nun hochsignifikante Veränderungen des Körpergewichts als primäres Ergebnis gezeigt. Eine aktuelle Studie zeigte beispielsweise, dass fast 40 % der Teilnehmer, die einmal pro Woche mit Semaglutid behandelt wurden , mehr als 20 % ihres Körpergewichts verloren.

 Die klinischen Wirkungen von GLP-1RAs scheinen jedoch viel umfassender zu sein als die Senkung des Blutzuckerspiegels oder die Induktion von Gewichtsverlust. Insbesondere kürzlich durchgeführte große Studien an Menschen mit Typ-2-Diabetes haben unerwartete Vorteile bei verschiedenen kardiovaskulären und renalen Ergebnissen gezeigt, zusätzlich zu den offensichtlichen Wirkungen bei der Verbesserung der Glukosekontrolle und der Reduzierung des Körpergewichts. Aus dieser Perspektive schlagen wir vor, dass die einzigartigen Wirkungen von GLP-1RA auf den mit T2D verbundenen postprandialen Dysmetabolismus (Abbildung 1) teilweise zu diesen zusätzlichen Vorteilen führen können.

Schlussfolgerungen

GLP-1RAs verbessern die MACE-Ergebnisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung oder hohem kardiovaskulärem Risiko und werden mittlerweile allgemein als Ergänzung zur Standardversorgung in diesem Umfeld empfohlen.

Bei Patienten mit T2D und CKD werden auch GLP-1RAs empfohlen, teilweise aufgrund des mit CKD verbundenen hohen kardiovaskulären Risikos und des größeren absoluten Nutzens der Behandlung mit GLP-1RAs sowie sich abzeichnender Hinweise auf die Wirkung von Renoprotektoren , die derzeit untersucht werden . Getestet in großen Studien speziell zu Nierenergebnissen. In jedem Fall scheinen die Vorteile von GLP-1RAs größtenteils auf einer wesentlich besseren Glukosekontrolle und einem signifikanten Gewichtsverlust zurückzuführen zu sein, die als Schlüsselpfeiler für die multifaktorielle Behandlung von T2D gelten.

Darüber hinaus scheinen diejenigen Wirkstoffe, die eine stärkere Glukosesenkung und Gewichtsabnahme bewirken, auch größere kardiovaskuläre und renale Vorteile zu haben. Aber gleichzeitig können GLP-1RAs, die den Blutzuckerspiegel wirksamer senken oder den Gewichtsverlust fördern, in dem Maße, in dem diese Wirkungen die Wirksamkeit des Wirkstoffs widerspiegeln, aufgrund des gemeinsamen Wirkmechanismus logischerweise auch wirksamer bei der Verbesserung der Herz-Kreislauf- oder Nierenfunktion sein (z. B. GLP-1R-Aktivierung).

Allerdings scheinen weder die HbA1c-Reduktion noch der Gewichtsverlust die beobachteten Zielorganvorteile vollständig zu erklären. Wir vermuten, dass stumpfe Instrumente zur Messung der Diabeteskontrolle (z. B. HbA1c, Nüchternlipide, Körpergewicht, Blutdruck im Büro usw.) nicht in der Lage sind, die gesamte Aktivität der Diabetestherapie umfassend zu erfassen. GLP-1RA. Insbesondere gehen wir davon aus, dass die (nicht gemessenen) Wirkungen von GLP-1RAs bei der Modulation des postprandialen Dysmetabolismus bei T2D (Abbildung 1) zu den offensichtlichen zusätzlichen Vorteilen von GLP-1RAs gegenüber herkömmlichen Therapien beitragen könnten. der Standardpflege eingehalten. Durch die Abschwächung dysregulierter postprandialer Glukose- und Lipidspitzen und der daraus resultierenden Entzündungsschübe, oxidativen Stress, endothelialen Dysfunktionen, Thrombogenität, Endotoxämie und verändertem regionalen Blut- und Lymphfluss können die Entwicklung und das Fortschreiten von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen weiter verlangsamt werden.

Der moderne ungesunde Lebensstil führt dazu, dass wir einen Großteil unseres wachen Tages in einem postprandialen Zustand verbringen.

In dieser Zeit werden verarbeitete Lebensmittel verdaut, die reich an Fetten und/oder Kohlenhydraten und arm an Ballaststoffen sind. Die Kosten dieses Lebensstils sind möglicherweise unsere Gesundheit, einschließlich höherer Raten von Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, ASCVD und CKD. Das fehlende Glied bei der Bewältigung dieser Erkrankungen besteht darin, sich auf die unmittelbaren Auswirkungen unserer Lebensmittel zu konzentrieren. Das ist keine neue Idee. Tatsächlich wurde Atherosklerose 1979 als postprandiales Phänomen vorgeschlagen .

Die Auswirkungen des postprandialen Stoffwechsels unterstützen wahrscheinlich die beobachteten gesundheitlichen Vorteile einer Makronährstoffmodifikation in der Nahrung, die über die Gewichtskontrolle hinausgehen. Darüber hinaus können die Auswirkungen von Ballaststoffen und Mikronährstoffen wie Polyphenolen, Antioxidantien und sogar Ethanol auf den postprandialen Stoffwechsel teilweise auch einige ihrer kardiovaskulären und/oder renalen Vorteile erklären. Daher ist es plausibel, dass über die kumulativen Effekte auf HbA1c oder das Körpergewicht hinaus auch die direkte Modulation des postprandialen Zustands durch GLP-1RAs eine Rolle für die nach der Behandlung mit diesen Wirkstoffen beobachteten Vorteile spielt. . Darüber hinaus moduliert die durch GLP-1RAs aktivierte zentrale Signalübertragung nicht nur den Appetit und die Kalorienaufnahme, sondern beeinflusst auch erheblich die Lebensmittelauswahl oder -präferenz , um die Aufnahme von fettreichen und energiereichen Lebensmitteln zu reduzieren.

Beispielsweise reduziert Tirzepatid in GLP-1R-abhängiger Weise die Präferenz für fettreiche und kalorienreiche Lebensmittel. Gleichzeitig erhöhte Exenatid die Präferenzen für kalorienarme Lebensmittel, gemessen anhand der Gehirnaktivierung nach dem Betrachten von Bildern verschiedener Lebensmittel. Die Behandlung mit GLP-1RA kann Heißhungerattacken und Snacks zwischen den Mahlzeiten reduzieren und moduliert auch die hedonische Nahrungsaufnahme. Die Verbesserung der postprandialen Umgebung, die indirekt durch die Bevorzugung und Auswahl gesünderer Lebensmittel mit geringerer Energiedichte erreicht wird, kann für das kardiovaskuläre und renale Risiko ebenso wichtig sein wie jede direkte Wirkung von GLP-1RAs auf dieselben Risiken, mit denen eine offensichtliche Synergie besteht.

Die Entwicklung und Weiterentwicklung von GLP-1RAs revolutioniert weiterhin die Behandlung von T2D, wobei immer häufiger neuere, wirksamere Agonisten identifiziert werden, die den Glukosespiegel deutlich senken und zu einem erheblichen Verlust von überschüssigem Körperfett führen. . Die pleiotropen Wirkungen von GLP-1RAs bei Typ-2-Diabetes sind zwar signifikant, dürften aber im Vergleich zu der Fähigkeit der Wirkstoffe, Typ-2-Diabetes oder Fettleibigkeit in eine „Remission “ zu versetzen, und den Nebenwirkungen, die dies auf die Herz-Kreislauf- und Nierengesundheit haben wird, verblassen. . Allerdings wird ein besseres Verständnis dieser Signalwege wahrscheinlich auch zu neuen Möglichkeiten führen, die kardiovaskuläre und renale Aktivität über den Stoffwechsel hinaus zu verbessern, und zwar durch einen stärkeren Rezeptoragonismus, eine voreingenommene Signalübertragung und hybride Multirezeptor-Ansätze zur besseren Regulierung des postprandialen Zustands. Die herausragende klinische Aktivität, die bereits mit Tirzepatid , einem wirksamen und voreingenommenen Agonisten von GLP-1R und GIP-R, beobachtet wurde, ist nur ein Vorgeschmack auf die bevorstehende therapeutische Revolution.