Piccolo RNA interferente per ridurre la lipoproteina (a) nelle malattie cardiovascolari
Riepilogo
Sfondo
La lipoproteina (a) è un presunto fattore di rischio per la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Olpasiran è un piccolo RNA interferente che riduce la sintesi della lipoproteina (a) nel fegato.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per la determinazione della dose in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata e una concentrazione di lipoproteina (a) superiore a 150 nmol per litro. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una delle quattro dosi di olpasiran (10 mg ogni 12 settimane, 75 mg ogni 12 settimane, 225 mg ogni 12 settimane o 225 mg ogni 24 settimane) o un placebo corrispondente, somministrato per via sottocutanea.
L’ endpoint primario era la variazione percentuale della concentrazione di lipoproteina (a) dal basale alla settimana 36 (riportata come variazione percentuale media aggiustata per il placebo). È stata valutata anche la sicurezza.
Risultati
Tra i 281 pazienti arruolati, la concentrazione media di lipoproteina (a) al basale era di 260,3 nmol per litro e la concentrazione media di colesterolo lipoproteico a bassa densità era di 67,5 mg per decilitro.
Al basale, l’88% dei pazienti era in trattamento con statine, il 52% con ezetimibe e il 23% con un inibitore della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9). A 36 settimane , la concentrazione di lipoproteina(a) era aumentata in media del 3,6% nel gruppo placebo, mentre il trattamento con olpasiran aveva ridotto significativamente e sostanzialmente la concentrazione di lipoproteina(a) in modo dipendente dal peso. dose, risultando in una media aggiustata per il placebo. variazioni percentuali di -70,5% con la dose da 10 mg, -97,4% con la dose da 75 mg, -101,1% con la dose da 225 mg somministrata ogni 12 settimane e -100,5% con la dose da 225 mg somministrata ogni 24 settimane (P< 0,001 per tutti i confronti con il basale).
L’incidenza complessiva degli eventi avversi è stata simile tra i gruppi di studio. Gli eventi avversi più comuni correlati a olpasiran sono state reazioni nel sito di iniezione, principalmente dolore.
Variazione percentuale della concentrazione di lipoproteina(a) e variazione percentuale media aggiustata per il placebo rispetto al basale della concentrazione di lipoproteina(a) con olpasiran alle settimane 36 e 48. Il pannello A mostra la variazione percentuale media della concentrazione di lipoproteina(a) nel tempo. secondo il gruppo di prova. Le barre indicano intervalli di confidenza al 95%. Il pannello B mostra la variazione percentuale della media dei minimi quadrati (LSM) aggiustata per il placebo rispetto al basale nella concentrazione di lipoproteina (a) per i quattro gruppi di dosaggio di olpasiran alle settimane 36 e 48.
Conclusioni La terapia con olpasiran ha ridotto significativamente le concentrazioni di lipoproteina (a) nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata. Saranno necessari studi più ampi e più lunghi per determinare l’effetto della terapia con olpasiran sulle malattie cardiovascolari. |
(Finanziato da Amgen; numero OCEAN[a]-DOSE ClinicalTrials.gov, NCT04270760. si apre in una nuova scheda.)
Commenti
La lipoproteina (a) è un tipo speciale di colesterolo cattivo che si ritiene contribuisca alle malattie cardiache, ma non esistono terapie farmacologiche approvate per ridurne la concentrazione nel flusso sanguigno. Olpasiran è un farmaco sperimentale che riduce la concentrazione della lipoproteina (a) degradando l’RNA che codifica per una proteina che è una parte essenziale della molecola. I ricercatori del Brigham and Women’s Hospital, membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham, hanno condotto uno studio clinico di Fase 2, randomizzato, controllato con placebo su olpasiran in pazienti con malattia cardiovascolare accertata per valutarne la sicurezza e la tollerabilità e identificare una terapia ottimale. dose. di olpasiran per ridurre i livelli di lipoproteina(a).
Lo studio ha incluso 227 pazienti che hanno ricevuto una delle quattro dosi di olpasiran e 54 che hanno ricevuto un placebo. Hanno scoperto che i pazienti che ricevevano dosi più elevate di olpasiran avevano una riduzione superiore al 95% della lipoproteina (a) nell’arco di 36 settimane rispetto al placebo. Il trattamento non è stato associato ad effetti collaterali gravi, a parte gonfiore occasionale nel sito di iniezione e reazioni lievi correlate.
"I risultati di questo studio mostrano che una riduzione marcata e prolungata della lipoproteina(a) è possibile attraverso l’interferenza dell’RNA utilizzando olpasiran", ha affermato l’autrice principale Michelle O’Donoghue, MD, MPH, Divisione Cardiovascolare, Brigham and Women’s Hospital. “Questi risultati pongono le basi per uno studio di fase 3 molto più ampio per valutare in modo definitivo se la riduzione della lipoproteina (a) si traduce in risultati migliori. “L’olpasiran è una terapia molto promettente per le persone con livelli elevati di lipoproteina (a) che attualmente non dispongono di terapie efficaci per ridurne la concentrazione”.
