Kleine interferierende RNA zur Reduzierung von Lipoprotein (a) bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Zusammenfassung
Hintergrund
Lipoprotein (a) gilt als vermutlicher Risikofaktor für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Olpasiran ist eine kleine störende RNA, die die Lipoprotein(a)-Synthese in der Leber reduziert.
Methoden
Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie bei Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung und einer Lipoprotein(a)-Konzentration von mehr als 150 nmol pro Liter durch. Den Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip eine von vier Dosen Olpasiran (10 mg alle 12 Wochen, 75 mg alle 12 Wochen, 225 mg alle 12 Wochen oder 225 mg alle 24 Wochen) oder ein entsprechendes Placebo subkutan verabreicht.
Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der Lipoprotein (a)-Konzentration vom Ausgangswert bis Woche 36 (angegeben als placebobereinigte mittlere prozentuale Änderung). Auch die Sicherheit wurde bewertet.
Ergebnisse
Unter den 281 eingeschlossenen Patienten betrug die mittlere Lipoprotein(a)-Konzentration zu Studienbeginn 260,3 nmol pro Liter und die mittlere Konzentration von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin betrug 67,5 mg pro Deziliter.
Zu Studienbeginn erhielten 88 % der Patienten eine Behandlung mit Statinen, 52 % mit Ezetimib und 23 % mit einem Proprotein-Konvertase-Subtilisin-Kexin-Typ-9-Inhibitor (PCSK9). Nach 36 Wochen war die Lipoprotein(a)-Konzentration in der Placebogruppe um durchschnittlich 3,6 % gestiegen, während die Olpasiran-Behandlung die Lipoprotein(a)-Konzentration gewichtsabhängig deutlich und erheblich reduzierte . Dosis, was zu einem placebobereinigten Mittelwert führt. Prozentuale Veränderungen von -70,5 % bei der 10-mg-Dosis, -97,4 % bei der 75-mg-Dosis, -101,1 % bei der 225-mg-Dosis alle 12 Wochen und -100,5 % bei der 225-mg-Dosis alle 24 Wochen (P< 0,001 für alle Vergleiche mit dem Ausgangswert).
Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war zwischen den Studiengruppen ähnlich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Olpasiran waren Reaktionen an der Injektionsstelle, vor allem Schmerzen.
Prozentuale Änderung der Lipoprotein(a)-Konzentration und placebobereinigte mittlere prozentuale Änderung der Lipoprotein(a)-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert mit Olpasiran in den Wochen 36 und 48. Panel A zeigt die mittlere prozentuale Änderung der Lipoprotein(a)-Konzentration Lipoprotein (a) im Zeitverlauf je nach Testgruppe. Balken geben 95 %-Konfidenzintervalle an. Tafel B zeigt die placebobereinigte prozentuale Veränderung der Lipoprotein(a)-Konzentration nach der Methode der kleinsten Quadrate (LSM) gegenüber dem Ausgangswert für die vier Olpasiran-Dosisgruppen in den Wochen 36 und 48.
Schlussfolgerungen Die Olpasiran-Therapie reduzierte die Lipoprotein(a)-Konzentrationen bei Patienten mit bestehender atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung signifikant. Größere und längere Studien werden erforderlich sein, um die Wirkung der Olpasiran-Therapie auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bestimmen. |
(Gefördert von Amgen; OCEAN[a]-DOSE ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04270760. Wird in neuem Tab geöffnet.)
Kommentare
Lipoprotein (a) ist eine besondere Art von schlechtem Cholesterin, von dem angenommen wird, dass es zu Herzerkrankungen beiträgt. Es gibt jedoch keine zugelassenen medikamentösen Therapien, um seine Konzentration im Blutkreislauf zu senken. Olpasiran ist ein Prüfpräparat, das die Konzentration von Lipoprotein (a) reduziert, indem es die RNA abbaut, die für ein Protein kodiert, das ein wesentlicher Bestandteil des Moleküls ist. Forscher am Brigham and Women’s Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, führten eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-2-Studie mit Olpasiran bei Patienten mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung durch, um dessen Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten und eine optimale Lösung zu ermitteln Dosis. von Olpasiran zur Senkung des Lipoprotein(a)-Spiegels.
An der Studie nahmen 227 Patienten teil , die eine von vier Dosen Olpasiran erhielten, und 54, die ein Placebo erhielten. Sie fanden heraus, dass bei Patienten, die höhere Olpasiran-Dosen erhielten, im Vergleich zu Placebo über 36 Wochen eine Reduzierung des Lipoproteins (a) um mehr als 95 % auftrat. Abgesehen von gelegentlichen Schwellungen an der Injektionsstelle und den damit verbundenen leichten Reaktionen war die Behandlung nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.
„Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass durch RNA-Interferenz unter Verwendung von Olpasiran eine deutliche und nachhaltige Reduzierung des Lipoproteins (a) möglich ist“, sagte Hauptautorin Michelle O’Donoghue, MD, MPH, Herz-Kreislauf-Abteilung, Brigham and Women’s Hospital. „Diese Ergebnisse bereiten den Weg für eine viel größere Phase-3-Studie, um definitiv zu bewerten, ob eine Senkung des Lipoproteins(a) zu besseren Ergebnissen führt.“ „Olpasiran ist eine vielversprechende Therapie für Menschen mit hohen Lipoprotein(a)-Werten, für die derzeit keine wirksamen Therapien zur Senkung der Lipoproteinkonzentration verfügbar sind.“
