Petit ARN interférent pour réduire la lipoprotéine (a) dans les maladies cardiovasculaires
Résumé
Arrière-plan
La lipoprotéine (a) est un facteur de risque présumé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. L’olpasiran est un petit ARN interférent qui réduit la synthèse des lipoprotéines (a) dans le foie.
Méthodes
Nous avons mené un essai de recherche de dose randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie et d’une concentration de lipoprotéine (a) supérieure à 150 nmol par litre. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir l’une des quatre doses d’olpasiran (10 mg toutes les 12 semaines, 75 mg toutes les 12 semaines, 225 mg toutes les 12 semaines ou 225 mg toutes les 24 semaines) ou un placebo correspondant, administré par voie sous-cutanée.
Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de variation de la concentration de lipoprotéine (a) entre le départ et la semaine 36 (rapporté comme variation moyenne en pourcentage ajustée au placebo). La sécurité a également été évaluée.
Résultats
Parmi les 281 patients recrutés, la concentration moyenne de lipoprotéines (a) au départ était de 260,3 nmol par litre et la concentration moyenne de cholestérol des lipoprotéines de basse densité était de 67,5 mg par décilitre.
Au départ, 88 % des patients recevaient un traitement par des statines, 52 % par de l’ézétimibe et 23 % par un inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9). À 36 semaines , la concentration de lipoprotéine(a) avait augmenté en moyenne de 3,6 % dans le groupe placebo, tandis que le traitement par l’olpasiran avait réduit de manière significative et substantielle la concentration de lipoprotéine(a) en fonction du poids. dose, ce qui donne une moyenne ajustée au placebo. variations en pourcentage de -70,5 % avec la dose de 10 mg, -97,4 % avec la dose de 75 mg, -101,1 % avec la dose de 225 mg administrée toutes les 12 semaines et -100,5 % avec la dose de 225 mg administrée toutes les 24 semaines (P< 0,001 pour toutes les comparaisons avec la ligne de base).
L’incidence globale des événements indésirables était similaire entre les groupes d’essai. Les événements indésirables les plus fréquemment liés à l’olpasiran étaient des réactions au site d’injection, principalement des douleurs.
Pourcentage de variation de la concentration de lipoprotéine(a) et variation moyenne, ajustée en fonction du placebo, de la concentration de lipoprotéine(a) par rapport à la valeur initiale avec l’olpasiran aux semaines 36 et 48. Le panneau A montre la variation moyenne en pourcentage de la concentration de lipoprotéine(a) au fil du temps. selon le groupe test. Les barres indiquent des intervalles de confiance à 95 %. Le panneau B montre la variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés (LSM) ajustée au placebo par rapport à la valeur initiale de la concentration de lipoprotéine (a) pour les quatre groupes de dose d’olpasiran aux semaines 36 et 48.
Conclusions Le traitement par l’olpasiran a réduit de manière significative les concentrations de lipoprotéine (a) chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. Des essais plus vastes et plus longs seront nécessaires pour déterminer l’effet du traitement par l’olpasiran sur les maladies cardiovasculaires. |
(Financé par Amgen ; numéro OCEAN[a]-DOSE ClinicalTrials.gov, NCT04270760. s’ouvre dans un nouvel onglet.)
commentaires
La lipoprotéine (a) est un type particulier de mauvais cholestérol qui contribuerait aux maladies cardiaques, mais il n’existe aucun traitement médicamenteux approuvé pour réduire sa concentration dans le sang. L’olpasiran est un médicament expérimental qui réduit la concentration de lipoprotéine (a) en dégradant l’ARN qui code pour une protéine qui est une partie essentielle de la molécule. Des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, ont mené un essai clinique de phase 2, randomisé et contrôlé par placebo, sur l’olpasiran chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie afin d’évaluer sa sécurité et sa tolérabilité et d’identifier un traitement optimal. dose. d’olpasiran pour réduire les taux de lipoprotéines(a).
L’essai a inclus 227 patients ayant reçu l’une des quatre doses d’olpasiran et 54 patients ayant reçu un placebo. Ils ont constaté que les patients recevant des doses plus élevées d’olpasiran présentaient une réduction de plus de 95 % de la lipoprotéine (a) sur 36 semaines par rapport au placebo. Le traitement n’a pas été associé à des effets secondaires graves, autres qu’un gonflement occasionnel au site d’injection et des réactions légères associées.
"Les résultats de cette étude montrent qu’une réduction marquée et soutenue de la lipoprotéine (a) est possible grâce à l’interférence de l’ARN utilisant l’olpasiran", a déclaré l’auteur principal Michelle O’Donoghue, MD, MPH, Division cardiovasculaire, Brigham and Women’s Hospital. « Ces résultats ouvrent la voie à un essai de phase 3 beaucoup plus vaste visant à évaluer définitivement si la réduction des lipoprotéines (a) se traduit par de meilleurs résultats. "L’olpasiran est un traitement très prometteur pour les personnes présentant des taux élevés de lipoprotéine (a) et qui ne disposent actuellement d’aucun traitement efficace pour réduire sa concentration."
