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L’assalto della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 2019 (COVID-19) ha colpito il mondo in una pandemia e ha messo alla prova la cultura, l’economia e le infrastrutture sanitarie della sua popolazione. È diventato sempre più importante per i sistemi sanitari e i loro medici adottare un quadro universale consolidato per riconoscere la progressione graduale della malattia COVID-19 per implementare e studiare una terapia mirata che possa salvare vite umane.
Il più ampio rapporto sul COVID-19 dei Centri cinesi per il controllo e la prevenzione delle malattie ha riassunto i risultati di 72.314 casi e ha rilevato che mentre l’81% era di natura lieve con un tasso di mortalità complessivo del 2,3%, un piccolo sottogruppo del 5% presentava insufficienza respiratoria. , shock settico e disfunzione multiorgano che hanno portato alla morte nella metà di questi casi, un risultato che suggerisce che è all’interno di questo gruppo che l’opportunità di intraprendere azioni salvavita può essere maggiore. pertinente.
Una volta che la malattia è evidente, le misure di sostegno iniziano con le quarantene; tuttavia, un approccio terapeutico sistematico in grado di modificare la malattia rimane empirico.
La farmacoterapia diretta contro il virus è molto promettente se applicata nelle fasi iniziali della malattia, ma la sua utilità negli stadi avanzati può essere dubbia .
Allo stesso modo, il ricorso a una terapia antinfiammatoria applicata troppo precocemente potrebbe non essere necessario e potrebbe addirittura portare alla replicazione virale, come nel caso dei corticosteroidi.
Sembra che ci siano due sottoinsiemi patologici distinti ma sovrapposti :
- Il primo innescato dal virus.
- La seconda, la risposta dell’ospite.
Sia nello stato nativo, sia nello stato immunoquiescente come nell’anziano, sia nello stato immunodepresso come nel trapianto di cuore, la malattia tende a presentarsi e seguire queste due fasi, anche se con livelli di gravità diversi.
I primi rapporti sul trapianto di cuore suggeriscono che l’espressione dei sintomi durante la fase di instaurazione dell’infezione è simile a quella degli individui non immunosoppressi; Tuttavia, in serie limitate, la seconda ondata determinata dalla risposta infiammatoria dell’ospite sembra essere più lieve, probabilmente a causa dell’uso concomitante di farmaci immunomodulatori.
Allo stesso modo, uno studio epidemiologico condotto a Wuhan su una coorte di 87 pazienti suggerisce che le misure precauzionali di distanziamento sociale, disinfezione e igiene generale consentono ai riceventi di trapianto di cuore di riscontrare un basso tasso di malattia COVID-19.
Naturalmente, non sappiamo se siano portatori asintomatici, poiché in questo studio basato su indagini non sono stati utilizzati test universali durante i primi 3 mesi. Un fatto interessante in questo studio è stato che molti riceventi di trapianto di cuore presentano alterazioni ematologiche di linfopenia dovute agli effetti della terapia immunosoppressiva che possono offuscare l’interpretazione di laboratorio dell’infezione in tali pazienti se si infettano.
| C’è molta confusione nelle tattiche terapeutiche impiegate nella lotta al COVID-19. È fondamentale adottare un approccio strutturato alla fenotipizzazione clinica per distinguere la fase in cui la patogenicità virale è dominante rispetto a quando la risposta infiammatoria dell’ospite supera la patologia. |
In questo editoriale proponiamo un sistema di stadiazione clinica per stabilire una nomenclatura standardizzata per la valutazione e la segnalazione uniforme di questa malattia, per facilitare l’applicazione terapeutica e valutare la risposta. Proponiamo l’uso di un sistema di classificazione in 3 fasi, riconoscendo che la malattia COVID-19 presenta tre gradi di gravità crescente che corrispondono a risultati clinici distinti, risposta alla terapia ed esito clinico (Figura).
Figura 1: Classificazione degli stati patologici del COVID-19 e potenziali bersagli terapeutici Didascalia: La figura mostra 3 fasi crescenti di progressione della malattia con COVID-19, con segni, sintomi e potenziali terapie fase-specifiche associati. ARDS = sindrome da distress respiratorio acuto; CRP = proteina C-reattiva; IL = interleuchina; JAK = Janus chinasi; LDH = lattato deidrogenasi; SIRS = Sindrome da risposta infiammatoria sistemica.
Stadio I (lieve), infezione precoce:
La fase iniziale si verifica al momento dell’inoculazione e dell’instaurarsi precoce della malattia. Per la maggior parte delle persone, ciò comporta un periodo di incubazione associato a sintomi lievi e spesso aspecifici come malessere, febbre e tosse secca. Durante questo periodo, il SARS-CoV-2 si moltiplica e si stabilisce nell’ospite, concentrandosi principalmente sul sistema respiratorio .
Come il suo parente più anziano, SARS-CoV (responsabile dell’epidemia di SARS del 2002-2003), SARS-CoV-2 si lega al suo bersaglio utilizzando il recettore dell’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) sulle cellule umane. . Questi recettori sono abbondantemente presenti nell’epitelio del polmone umano e dell’intestino tenue, nonché nell’endotelio vascolare. A causa del metodo di trasmissione aereo e dell’affinità per i recettori ACE2 polmonari, l’infezione si presenta solitamente con lievi sintomi respiratori e sistemici.
| La diagnosi in questa fase comprende la PCR del campione respiratorio, l’esame del siero per IgG e IgM SARS-CoV-2, insieme all’imaging del torace, all’emocromo completo (CBC) e ai test di funzionalità epatica. L’emocromo completo può rivelare linfopenia e neutrofilia senza altre anomalie significative. |
Il trattamento in questa fase è mirato principalmente al sollievo sintomatico. Se una terapia antivirale praticabile (come remdesivir) si rivela vantaggiosa, prendere di mira pazienti selezionati durante questa fase può ridurre la durata dei sintomi, minimizzare il contagio e prevenire la progressione della gravità.
Nei pazienti che riescono a mantenere il virus limitato a questo stadio del COVID-19, la prognosi e il recupero sono eccellenti.
Stadio II (coinvolgimento polmonare (IIa) senza ipossia e (IIb) con ipossia:
Nel secondo stadio della malattia polmonare accertata, la moltiplicazione virale e l’infiammazione localizzata nel polmone sono la norma.
- Durante questa fase, i pazienti sviluppano una polmonite virale , con tosse, febbre e possibilmente ipossia (definita come PaO2/FiO2 <300 mmHg).
- L’imaging con radiografia del torace o tomografia computerizzata rivela infiltrati bilaterali o opacità a vetro smerigliato .
- Gli esami del sangue rivelano un aumento della linfopenia, insieme alle transaminiti.
- I marcatori di infiammazione sistemica possono essere elevati, ma non in modo evidente.
È in questa fase che la maggior parte dei pazienti affetti da COVID-19 necessiterebbe di essere ricoverata in ospedale per un’attenta osservazione e trattamento.
Il trattamento consisterebbe principalmente in misure di supporto e terapie antivirali disponibili come remdesivir ( disponibile sotto uso compassionevole e sperimentazione). Va notato che la procalcitonina sierica è da bassa a normale nella maggior parte dei casi di polmonite COVID-19.
Nello stadio II iniziale (senza ipossia significativa), l’uso di corticosteroidi può essere evitato nei pazienti con COVID-19.4
Tuttavia, se si verifica ipossia , è probabile che i pazienti progrediscano e necessitino di ventilazione meccanica e in tale situazione riteniamo che l’uso di una terapia antinfiammatoria , come con i corticosteroidi, possa essere utile e possa essere impiegato con giudizio.
Pertanto, la malattia allo stadio II dovrebbe essere suddivisa in stadio IIa (senza ipossia) e stadio IIb (con ipossia).
Iperinfiammazione sistemica di stadio III (grave).
Una minoranza di pazienti con COVID-19 progredirà fino al terzo e più grave stadio della malattia, che si manifesta come una sindrome da iperinfiammazione sistemica extrapolmonare . In questa fase, i marcatori dell’infiammazione sistemica sembrano essere elevati. L’infezione da COVID-19 determina una diminuzione della conta delle cellule T helper, soppressorie e regolatorie.
Gli studi hanno dimostrato che le citochine infiammatorie e i biomarcatori come l’interleuchina (IL)-2, IL-6, IL-7, il fattore stimolante le colonie di granulociti, la proteina infiammatoria dei macrofagi 1-α, il fattore di necrosi tumorale-α, la proteina C-reattiva, la ferritina , e il D-dimero sono significativamente elevati nei pazienti con malattia più grave. Anche la troponina e il peptide natriuretico di tipo B N-terminale (NT-proBNP) possono essere elevati.
Una forma simile alla linfoistiocitosi emofagocitica (SHLH) può verificarsi in pazienti in questo stadio avanzato della malattia.
| In questa fase si possono rilevare shock, vasoplegia, insufficienza respiratoria e persino collasso cardiopolmonare. Durante questa fase si manifesterebbe il coinvolgimento sistemico degli organi, inclusa la miocardite. |
La terapia personalizzata nello stadio III dipende dall’uso di agenti immunomodulatori per ridurre l’infiammazione sistemica prima che si traduca in modo schiacciante in una disfunzione multiorgano.
In questa fase può essere giustificato l’uso di corticosteroidi insieme all’uso di inibitori delle citochine come tocilizumab (inibitore di IL-6) o anakinra (antagonista del recettore di IL-1). L’immunoglobulina endovenosa (IVIG) può anche svolgere un ruolo nella modulazione di un sistema immunitario che si trova in uno stato iperinfiammatorio. In generale, la prognosi e il recupero da questa fase critica della malattia sono infausti, e il rapido riconoscimento e impiego di tale terapia può avere il massimo rendimento.
Recentemente è stato pubblicato il primo studio clinico randomizzato e controllato in aperto sulla terapia antivirale . Una ragione di ciò potrebbe essere stata che i pazienti sono stati reclutati durante lo stadio polmonare ipossico (stadio IIb), quando la patogenicità virale poteva essere solo un aspetto dominante minore della fisiopatologia complessiva e le risposte infiammatorie dell’ospite erano la fisiopatologia predominante.
Riteniamo che questo sistema di classificazione in 3 fasi proposto per la malattia COVID-19 servirà a sviluppare un’impalcatura uniforme per costruire un’esperienza terapeutica strutturata mentre i sistemi sanitari a livello globale sono assediati da questa crisi, in pazienti con o senza trapianto.
