HINWEIS: Dieser Vorabdruck ist derzeit im Journal of Heart and Lung Transplantation verfügbar und kann jetzt gelesen werden. Sobald es in die Testphase eintritt, wird diesem Dokument spätestens am 25. März 2020 ein zitierfähiger digitaler Objektidentifikator (DOI) zugewiesen. Eine aktualisierte Version dieses Artikels finden Sie unter jhltonline.org.
Einführung
Der Ansturm des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 2019 (COVID-19) hat die Welt in einer Pandemie erfasst und die Kultur, Wirtschaft und Gesundheitsinfrastruktur ihrer Bevölkerung herausgefordert. Für Gesundheitssysteme und ihre Ärzte wird es immer wichtiger, einen universellen, konsolidierten Rahmen zu schaffen , um den stufenweisen Verlauf der COVID-19-Krankheit zu erkennen und gezielte Therapien einzusetzen und zu untersuchen, die wahrscheinlich Leben retten.
Der größte COVID-19-Bericht der chinesischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten fasste die Ergebnisse von 72.314 Fällen zusammen und stellte fest, dass 81 % der Fälle milder Natur waren und die Gesamtsterblichkeitsrate bei 2,3 % lag, eine kleine Untergruppe von 5 % jedoch ein Atemversagen aufwies , septischer Schock und Multiorgandysfunktion, die in der Hälfte dieser Fälle zum Tod führten, ein Befund, der darauf hindeutet, dass gerade in dieser Gruppe die Chance, lebensrettende Maßnahmen zu ergreifen, am größten sein könnte. relevant.
Sobald die Erkrankung erkennbar ist, beginnen Unterstützungsmaßnahmen mit Quarantänen; Ein systematischer krankheitsmodifizierender Therapieansatz bleibt jedoch empirisch.
Eine gegen das Virus gerichtete Pharmakotherapie ist bei frühzeitiger Anwendung im Krankheitsverlauf sehr vielversprechend, ihr Nutzen in fortgeschrittenen Stadien kann jedoch zweifelhaft sein .
Ebenso ist der Einsatz einer zu früh angewendeten entzündungshemmenden Therapie möglicherweise nicht notwendig und könnte sogar zu einer Virusreplikation führen, wie im Fall von Kortikosteroiden.
Es scheint zwei unterschiedliche, aber überlappende pathologische Untergruppen zu geben:
- Der erste, der durch das Virus ausgelöst wurde.
- Das zweite ist die Antwort des Gastes.
Ob im natürlichen Zustand, im immunquieszenten Zustand wie bei älteren Menschen oder im immunsupprimierten Zustand wie bei einer Herztransplantation, die Krankheit neigt dazu, diese beiden Phasen zu zeigen und zu verfolgen, wenn auch mit unterschiedlichem Schweregrad.
Frühe Berichte über Herztransplantationen deuten darauf hin, dass die Symptomausprägung während der Etablierungsphase der Infektion derjenigen bei nicht immunsupprimierten Personen ähnelt; In begrenzten Serien scheint die zweite Welle, die durch die Entzündungsreaktion des Wirts bestimmt wird, jedoch milder zu sein, was möglicherweise auf die gleichzeitige Einnahme immunmodulatorischer Medikamente zurückzuführen ist.
In ähnlicher Weise legt eine epidemiologische Studie aus Wuhan an einer Kohorte von 87 Patienten nahe, dass Vorsichtsmaßnahmen wie soziale Distanzierung, Desinfektion und allgemeine Hygiene dazu führen, dass Herztransplantatempfänger eine niedrige Rate an COVID-19-Erkrankungen erleiden.
Natürlich wissen wir nicht, ob es sich um asymptomatische Träger handelt, da in dieser umfragebasierten Studie keine universellen Tests während der ersten drei Monate durchgeführt wurden. Eine interessante Tatsache in dieser Studie war, dass viele Herztransplantatempfänger aufgrund der Auswirkungen einer immunsuppressiven Therapie hämatologische Veränderungen der Lymphopenie aufweisen, die bei solchen Patienten im Falle einer Infektion die Laborinterpretation der Infektion verschleiern können.
| Es herrscht große Verwirrung über die therapeutischen Taktiken, die bei COVID-19 eingesetzt werden. Es ist unbedingt erforderlich, einen strukturierten Ansatz für die klinische Phänotypisierung zu verfolgen, um die Phase zu unterscheiden, in der die virale Pathogenität vorherrscht, und die Phase, in der die Entzündungsreaktion des Wirts die Pathologie überholt. |
In diesem Leitartikel schlagen wir ein klinisches Staging-System vor, um eine standardisierte Nomenklatur für eine einheitliche Bewertung und Berichterstattung dieser Krankheit zu etablieren, um die therapeutische Anwendung und die Bewertung des Ansprechens zu erleichtern. Wir schlagen die Verwendung eines dreistufigen Klassifizierungssystems vor, das berücksichtigt, dass die COVID-19-Erkrankung drei zunehmende Schweregrade aufweist, die unterschiedlichen klinischen Befunden, Ansprechen auf die Therapie und klinischem Ergebnis entsprechen (Abbildung).
Abbildung 1: Klassifizierung von COVID-19-Krankheitszuständen und potenziellen therapeutischen Zielen Bildunterschrift: Die Abbildung zeigt drei zunehmende Phasen des Krankheitsverlaufs bei COVID-19 mit den damit verbundenen Anzeichen, Symptomen und möglichen phasenspezifischen Therapien. ARDS = akutes Atemnotsyndrom; CRP = C-reaktives Protein; IL = Interleukin; JAK = Janus-Kinase; LDH = Laktatdehydrogenase; SIRS = Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom.
Stadium I (mild), frühe Infektion:
Das Anfangsstadium liegt zum Zeitpunkt der Impfung und der frühen Etablierung der Krankheit vor. Bei den meisten Menschen handelt es sich dabei um eine Inkubationszeit, die mit leichten und oft unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Fieber und trockenem Husten einhergeht. Während dieser Zeit vermehrt sich SARS-CoV-2 und nistet sich im Wirt ein, wobei es sich vor allem auf die Atemwege konzentriert .
Wie sein älterer Verwandter SARS-CoV (verantwortlich für den SARS-Ausbruch 2002–2003) bindet SARS-CoV-2 über den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2) auf menschlichen Zellen an sein Ziel. . Diese Rezeptoren sind im Epithel der menschlichen Lunge und des Dünndarms sowie im Gefäßendothel reichlich vorhanden. Aufgrund der Übertragung über die Luft sowie der Affinität zu ACE2-Rezeptoren in der Lunge geht die Infektion normalerweise mit leichten respiratorischen und systemischen Symptomen einher.
| Die Diagnose in diesem Stadium umfasst PCR aus Atemwegsproben, Serumtests auf SARS-CoV-2 IgG und IgM sowie eine Bildgebung des Brustkorbs, ein großes Blutbild (CBC) und Leberfunktionstests. Das große Blutbild kann Lymphopenie und Neutrophilie ohne weitere signifikante Auffälligkeiten aufdecken. |
Die Behandlung in diesem Stadium zielt in erster Linie auf die Linderung der Symptome ab. Wenn sich eine praktikable antivirale Therapie (wie Remdesivir) als vorteilhaft erweist, kann die gezielte Behandlung ausgewählter Patienten in diesem Stadium die Dauer der Symptome verkürzen, eine Ansteckung minimieren und ein Fortschreiten des Schweregrads verhindern.
Bei Patienten, die das Virus auf dieses Stadium von COVID-19 beschränken können, sind die Prognose und Genesung ausgezeichnet.
Stadium II (Lungenbeteiligung (IIa) ohne Hypoxie und (IIb) mit Hypoxie:
Im zweiten Stadium einer etablierten Lungenerkrankung sind eine Virusvermehrung und eine lokalisierte Entzündung in der Lunge die Norm.
- In diesem Stadium entwickeln die Patienten eine virale Lungenentzündung mit Husten, Fieber und möglicherweise Hypoxie (definiert als PaO2/FiO2 von <300 mmHg).
- Die Bildgebung mittels Röntgen-Thorax oder Computertomographie zeigt beidseitige Infiltrate oder Milchglastrübungen .
- Blutuntersuchungen zeigen eine erhöhte Lymphopenie sowie eine Transaminitis.
- Die Marker einer systemischen Entzündung können erhöht sein, jedoch nicht merklich.
In diesem Stadium müssten die meisten COVID-19-Patienten zur engmaschigen Beobachtung und Behandlung ins Krankenhaus eingeliefert werden.
Die Behandlung würde hauptsächlich aus unterstützenden Maßnahmen und verfügbaren antiviralen Therapien wie Remdesivir bestehen ( verfügbar im Rahmen von „Compassionate Use and Trial“). Es ist zu beachten, dass das Serum- Procalcitonin in den meisten Fällen einer COVID-19-Pneumonie niedrig bis normal ist.
Im Frühstadium II (ohne signifikante Hypoxie) kann bei Patienten mit COVID-19.4 auf den Einsatz von Kortikosteroiden verzichtet werden
Wenn jedoch eine Hypoxie auftritt, ist es wahrscheinlich, dass die Patienten Fortschritte machen und eine mechanische Beatmung benötigen . In dieser Situation glauben wir, dass der Einsatz einer entzündungshemmenden Therapie , beispielsweise mit Kortikosteroiden, hilfreich sein kann und sinnvoll eingesetzt werden kann.
Daher sollte die Erkrankung im Stadium II in Stadium IIa (ohne Hypoxie) und Stadium IIb (mit Hypoxie) unterteilt werden.
Stadium III (schwere) systemische Hyperinflammation
Eine Minderheit der Patienten mit COVID-19 entwickelt das dritte und schwerste Stadium der Krankheit, das sich als extrapulmonales systemisches Hyperinflammationssyndrom manifestiert . In diesem Stadium scheinen die Marker einer systemischen Entzündung erhöht zu sein. Eine COVID-19-Infektion führt zu einem Rückgang der Anzahl der Helfer-, Suppressor- und regulatorischen T-Zellen.
Studien haben gezeigt, dass entzündliche Zytokine und Biomarker wie Interleukin (IL)-2, IL-6, IL-7, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Makrophagen-Entzündungsprotein 1-α, Tumornekrosefaktor-α, C-reaktives Protein, Ferritin , und D-Dimer sind bei Patienten mit schwererer Erkrankung signifikant erhöht . Troponin und N-terminales natriuretisches Pro-B-Typ-Peptid (NT-proBNP) können ebenfalls erhöht sein.
Bei Patienten in diesem fortgeschrittenen Krankheitsstadium kann eine der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (SHLH) ähnliche Form auftreten.
| In diesem Stadium können Schock, Vasoplegie, Atemversagen und sogar Herz-Lungen-Kollaps festgestellt werden. In diesem Stadium würde sich eine systemische Organbeteiligung, einschließlich Myokarditis, manifestieren. |
Die personalisierte Therapie im Stadium III basiert auf dem Einsatz immunmodulatorischer Wirkstoffe , um systemische Entzündungen zu reduzieren, bevor sie überwiegend zu einer Multiorgandysfunktion führen.
In dieser Phase kann der Einsatz von Kortikosteroiden zusammen mit dem Einsatz von Zytokininhibitoren wie Tocilizumab (IL-6-Inhibitor) oder Anakinra (IL-1-Rezeptorantagonist) gerechtfertigt sein. Intravenöses Immunglobulin (IVIG) kann auch eine Rolle bei der Modulation eines Immunsystems spielen, das sich in einem hyperinflammatorischen Zustand befindet. Im Allgemeinen sind die Prognose und die Erholung von diesem kritischen Krankheitsstadium schlecht, und ein schnelles Erkennen und Einsetzen einer solchen Therapie kann den größten Erfolg bringen.
Kürzlich wurde über die erste offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur antiviralen Therapie berichtet. Ein Grund dafür könnte sein, dass Patienten im hypoxischen Lungenstadium (Stadium IIb) rekrutiert wurden, als die virale Pathogenität möglicherweise nur einen untergeordneten dominanten Aspekt der gesamten Pathophysiologie darstellte und entzündliche Reaktionen des Wirts die vorherrschende Pathophysiologie darstellten.
Wir glauben, dass dieses vorgeschlagene dreistufige Klassifizierungssystem für die COVID-19-Erkrankung dazu dienen wird, ein einheitliches Gerüst für den Aufbau einer strukturierten Therapieerfahrung zu entwickeln, da Gesundheitssysteme weltweit von dieser Krise bei Patienten mit oder ohne Transplantation bedrängt werden.
