Contesto riepilogativo
Le terapie non hanno ancora dimostrato di essere efficaci nel trattamento di gravi malattie causate dalla SARS-CoV-2.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, controllato, in aperto che includeva pazienti adulti ospedalizzati con infezione confermata da SARS-CoV-2, che causa la malattia respiratoria Covid-19, e una saturazione di ossigeno (Sao2) del 94% o inferiore durante la respirazione a temperatura ambiente. . aria o un rapporto tra la pressione parziale dell’ossigeno (Pao2) e la frazione di ossigeno inspirato (Fio2) inferiore a 300 mm Hg.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere lopinavir-ritonavir (400 mg e 100 mg, rispettivamente) due volte al giorno per 14 giorni in aggiunta alla cura standard o alla sola cura standard.
L’ endpoint primario era il tempo al miglioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette categorie o alla dimissione dall’ospedale, a seconda di quale evento si verificasse per primo.
Risultati
Un totale di 199 pazienti con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio sono stati sottoposti a randomizzazione; 99 sono stati assegnati al gruppo lopinavir-ritonavir e 100 al gruppo con terapia standard.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir non è stato associato a una differenza rispetto alla cura standard nel tempo al miglioramento clinico (rapporto di rischio per il miglioramento clinico, 1,24; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,90 a 1,72).
La mortalità a 28 giorni è stata simile nel gruppo lopinavir-ritonavir e nel gruppo terapia standard (19,2% vs 25,0%; differenza, -5,8 punti percentuali; IC 95%, da -17,3 a 5,7) .
Le percentuali di pazienti con RNA virale rilevabile in vari momenti erano simili.
In un’analisi Intention-to-treat modificata, lopinavir-ritonavir ha portato a un miglioramento clinico mediano più breve di 1 giorno rispetto a quello osservato con la cura standard (rapporto di rischio, 1,39; IC al 95%, da 1,00 a 1,91).
Gli eventi avversi gastrointestinali erano più comuni nel gruppo lopinavir-ritonavir, ma gli eventi avversi gravi erano più comuni nel gruppo con terapia standard.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir è stato interrotto precocemente in 13 pazienti (13,8%) a causa di eventi avversi.
Tempo necessario al miglioramento clinico nella popolazione intent-to-treat.
Discussione
Questo studio randomizzato ha rilevato che il trattamento con lopinavir-ritonavir aggiunto alla terapia di supporto standard non era associato a un miglioramento clinico o a una mortalità nei pazienti gravemente malati con Covid-19 diversa da quella associata alla sola terapia standard.
Tuttavia, nell’analisi Intention-to-treat modificata, che escludeva tre pazienti con morte prematura, la differenza tra i gruppi nel tempo mediano al miglioramento clinico (mediana, 15 giorni contro 16 giorni) era significativa, sebbene modesta.
Da notare che la mortalità complessiva in questo studio (22,1%) è stata sostanzialmente superiore alla mortalità compresa tra l’11% e il 14,5% riportata negli studi descrittivi iniziali di pazienti ospedalizzati con Covid-19,1,2, il che indica che includiamo una popolazione gravemente malata . La nostra popolazione di pazienti era eterogenea rispetto alla durata e alla gravità della malattia al momento dell’arruolamento;
Un recupero clinico accelerato (16,0 giorni contro 17,0 giorni) e una mortalità ridotta (19,0% contro 27,1%) sono stati osservati in un sottogruppo post hoc di pazienti trattati entro 12 giorni dall’insorgenza dei sintomi, ma non in quelli trattati successivamente. La questione se il pretrattamento con lopinavir-ritonavir nel Covid-19 possa avere un beneficio clinico è importante e richiede ulteriori studi.
La scoperta è coerente con gli studi che dimostrano che i pazienti con polmonite virale da SARS-CoV-2 hanno una progressione nella seconda settimana di malattia e con gli effetti sul tempo al trattamento osservati in precedenti studi antivirali su SARS-COV2 e influenza grave. . Inoltre, abbiamo scoperto che il numero di pazienti trattati con lopinavir-ritonavir che hanno avuto gravi complicanze (danno renale acuto e infezioni secondarie) o che hanno richiesto ventilazione meccanica invasiva o non invasiva per insufficienza respiratoria era inferiore rispetto a coloro che non hanno ricevuto trattamento.
Queste osservazioni generano ipotesi e richiedono ulteriori studi per determinare se il trattamento con lopinavir-ritonavir somministrato in un determinato stadio della malattia può ridurre alcune complicanze del Covid-19.
Non abbiamo riscontrato che l’aggiunta del trattamento con lopinavir-ritonavir riducesse i carichi di RNA virale o la durata della rilevabilità dell’RNA virale rispetto alla sola terapia di supporto standard. L’RNA del SARS-CoV-2 era ancora rilevato nel 40,7% dei pazienti nel gruppo lopinavir-ritonavir alla fine dello studio (giorno 28). Un recente rapporto ha mostrato che la durata media della diffusione del virus nel Covid-19 era di 20 giorni nei pazienti con malattie gravi e poteva durare fino a 37 giorni.
Né quello studio né quello attuale hanno trovato prove che lopinavir-ritonavir esercitasse un effetto antivirale significativo. Le ragioni dell’apparente mancanza di effetto antivirale sono incerte, ma i metodi di campionamento utilizzati nello studio attuale probabilmente non erano ottimali. I campioni sono stati prelevati solo in modo intermittente (giorni 1, 5, 10, 14, 21 e 28) e un campionamento più frequente nei primi 5 giorni avrebbe potuto fornire una caratterizzazione più dettagliata della cinetica della carica virale nei due gruppi durante questo periodo critico .
Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che i campioni di tampone faringeo hanno cariche virali inferiori rispetto ai campioni nasofaringei e, cosa più importante, non siamo stati in grado di campionare le secrezioni del tratto respiratorio inferiore.
Da notare che, a seconda del tipo di cellula utilizzata, le concentrazioni efficaci al 50% (EC50) di lopinavir in vitro per la SARS-CoV variavano tra 4,0 e 10,7 μg per millilitro, 5,6,8, sebbene altri studi abbiano riportato che il lopinavir era inattivo26 Per l’inibizione erano necessarie concentrazioni o concentrazioni più elevate (25 μg per millilitro).
Per MERS-CoV, i valori di EC50 variavano da 5 a circa 7 μg per millilitro. Sia le concentrazioni sieriche medie di picco (9,6 μg per millilitro) che quelle minime (5,5 μg per millilitro) di lopinavir nei soli adulti si avvicinano a queste concentrazioni. È discutibile se il valore EC50 sia una soglia appropriata e se le concentrazioni di lopinavir non legato nel plasma umano siano sufficienti per l’inibizione della SARS-CoV-2.
Quasi il 14% dei pazienti trattati con lopinavir-ritonavir non è stato in grado di completare l’intero ciclo di somministrazione di 14 giorni. Ciò è dovuto principalmente a eventi avversi gastrointestinali , tra cui anoressia, nausea, disturbi addominali o diarrea, nonché a due eventi avversi gravi, entrambi gastrite acuta. Due destinatari hanno avuto eruzioni cutanee autolimitanti.
Tali effetti collaterali, inclusi i rischi di danno epatico, pancreatite, eruzioni cutanee più gravi e prolungamento dell’intervallo QT, nonché il potenziale di molteplici interazioni farmacologiche dovute all’inibizione del CYP3A, sono ben documentati con questa combinazione di farmaci. Il profilo degli effetti collaterali osservato nell’attuale studio solleva preoccupazioni circa l’uso di regimi di dosaggio di lopinavir-ritonavir più elevati o più lunghi nel tentativo di migliorare i risultati.
Conclusioni
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(Finanziato dai principali progetti scientifici e tecnologici nazionali sulla creazione e lo sviluppo di nuovi farmaci e altri; numero di registrazione della sperimentazione clinica cinese, ChiCTR2000029308. Si apre in una nuova scheda.)
