| Punti chiave |
• Nei pazienti con elevata prolattina sierica che non presentano le caratteristiche tipiche dell’iperprolattinemia, si deve sospettare la macroprolattinemia. • Dopo aver confermato l’aumento della prolattina sierica ed aver escluso cause fisiologiche o iatrogene, è opportuno eseguire una risonanza magnetica per ricercare un tumore ipofisario (prolattinoma o non prolattinoma). • Bromocriptina e cabergolina sono i due agonisti della dopamina più comunemente utilizzati per normalizzare le concentrazioni sieriche di prolattina e indurre la riduzione del tumore nei prolattinomi . La cabergolina è più efficace e meglio tollerata della bromocriptina. • Sebbene siano disponibili più dati sulla sicurezza della bromocriptina rispetto alla cabergolina, entrambe sono considerate sicure durante la gravidanza. • Le evidenze attuali non dimostrano un’associazione tra agonisti della dopamina – alle dosi utilizzate per trattare l’iperprolattinemia – e cardiopatia valvolare clinicamente significativa. |
La prolattina, rilasciata dalle cellule lattotrope dell’ipofisi anteriore, stimola l’allattamento. La dopamina viene trasportata attraverso i vasi portali dell’ipofisi dall’ipotalamo all’ipofisi anteriore, dove inibisce la secrezione di prolattina attraverso i recettori D2 espressi dalle cellule lattotrope.
L’interruzione della secrezione o del trasporto della dopamina ai vasi portali può portare a iperprolattinemia.
L’ipersecrezione di prolattina provoca ipogonadismo secondario attraverso effetti inibitori sul GnRH e sulle gonadotropine ipofisarie.
| Eziologia e diagnosi differenziale |
Le concentrazioni normali di prolattina nel siero sono <625 mU/litro nelle donne e <375 mU/litro negli uomini. Durante la gravidanza , la prolattina aumenta progressivamente a causa dell’iperplasia lattotrofica indotta dagli estrogeni. Le cause dell’iperprolattinemia sono descritte nella Tabella 1.
I prolattinomi rappresentano circa il 40% di tutti gli adenomi ipofisari e mostrano una preponderanza femminile . Sono classificati in base alla loro dimensione:
- Microadenomi, <1 cm di diametro.
- Macroadenomi di diametro ≥ 1 cm.
Più del 90% dei prolattinomi sono microprolattinomi.
Generalmente, le concentrazioni di prolattina nei pazienti con prolattinomi sono proporzionali alla dimensione del tumore, mentre nell’iperprolattinemia da disconnessione , dove la prolattina aumenta a causa della compressione del peduncolo ipofisario, ad esempio, da un adenoma ipofisario non funzionante (NFAH). ), la prolattina sierica è solitamente <2000 mU/litro.
| Tabella 1. Cause di iperprolattinemia | |
| Fisiologico | |
> Gravidanza e allattamento > Stimolazione del capezzolo, comprese lesioni della parete toracica (ad es. fuoco di Sant’Antonio) > Stress • Venipuntura |
|
| Patologico | |
> Malattia ipotalamo-ipofisaria • Secrezione da parte del tumore (ad esempio, prolattinoma), talvolta con altri ormoni ipofisari (ad esempio, l’ormone della crescita) . > Sindrome dell’ovaio policistico > Ipotiroidismo primario > Insufficienza renale cronica > Cirrosi |
|
| Iatrogeno | |
> Antipsicotici • Tipico (es. fenotiazine) > Antidepressivi • Triciclici > Oppioidi > Antiemetici • Metoclopramide > Alte dosi di estrogeni > Altri • Verapamil |
| Caratteristiche cliniche |
Nelle donne in premenopausa , l’iperprolattinemia si presenta solitamente con galattorrea, irregolarità mestruale e infertilità . La galattorrea è meno comune nelle donne in postmenopausa , nelle quali si riscontra una riduzione del tessuto ghiandolare del seno causata dalla mancanza di estrogeni.
Gli uomini possono presentare sintomi di ipogonadismo secondario, come riduzione della libido, impotenza e infertilità. Tuttavia, gli uomini e le donne in postmenopausa presentano spesso segni di compressione del tumore, come mal di testa o disturbi della vista. L’iperprolattinemia cronica con ipogonadismo secondario può portare a una ridotta densità minerale ossea.
| Investigazioni |
Una singola misurazione della prolattina è solitamente sufficiente per diagnosticare l’iperprolattinemia.
Nei casi di lieve iperprolattinemia, può essere utile effettuare diverse misurazioni a distanza di almeno 20 minuti, utilizzando una cannula fissa per ridurre al minimo lo stress della venipuntura. Le cause secondarie devono essere escluse mediante un’attenta anamnesi, test di gravidanza e test di funzionalità renale e tiroidea.
Una volta confermata l’iperprolattinemia patologica, deve essere eseguita una risonanza magnetica ipofisaria (MRI) con gadolinio. I pazienti con macroprolattinomi o AHNF, in particolare con estensione soprasellare, devono essere sottoposti ad un esame del campo visivo e ad una valutazione del resto della funzione ipofisaria.
Nei pazienti con prolattinoma giovani ( <30 anni) o con una storia familiare di adenoma ipofisario, deve essere presa in considerazione una diagnosi di adenoma ipofisario familiare. Ciò può verificarsi nel contesto di una predisposizione genetica, ad esempio, neoplasia endocrina multipla di tipo 1, o limitato allo sviluppo del solo tumore ipofisario. A questi individui dovrebbe essere offerto lo screening genetico.
| Difficoltà diagnostiche |
> Macroprolattina
La maggior parte della prolattina circolante (80-90%) è monomerica e biologicamente attiva. La macroprolattina è costituita da un complesso antigene-anticorpo di prolattina monomerica + immunoglobulina G. Questo di solito rappresenta <5 % della prolattina circolante. La macroprolattina ha una biodisponibilità e una bioattività limitate.
La macroprolattinemia deve essere sospettata quando un paziente ha una concentrazione elevata di prolattina senza le tipiche manifestazioni di iperprolattinemia.
> Effetto gancio
Concentrazioni molto elevate di prolattina, ad esempio, nei prolattinomi giganti, possono saturare gli anticorpi utilizzati nei test immunoradiometrici per misurare la prolattina, prevenendo la formazione del "sandwich" di anticorpi anti-prolattina. La conseguente perdita di anticorpi marcati porta a valori di prolattina falsamente bassi ed è chiamata "effetto gancio" . L’effetto può essere evitato eseguendo diluizioni seriali di siero/plasma prima del test per la prolattina.
> Gestione
L’ obiettivo del trattamento nei prolattinomi è normalizzare le concentrazioni sieriche di prolattina, ripristinando così la funzione gonadica e la fertilità. Nei macroprolattinomi, l’obiettivo aggiuntivo è la riduzione del tumore.
Opzioni farmacologiche : trattamento con agonisti della dopamina . Bromocriptina e cabergolina sono i due agonisti della dopamina più comunemente usati per il trattamento dell’iperprolattinemia e dei prolattinomi. Nell’iperprolattinemia da disconnessione, sono necessarie solo piccole dosi per raggiungere concentrazioni normali di prolattina sierica, mentre, nei prolattinomi, è solitamente necessaria una titolazione graduale della dose basata su misurazioni sequenziali della prolattina.
• Bromocriptina. La sua emivita relativamente breve richiede il dosaggio da 2 a 3 volte al giorno e gli effetti avversi includono nausea e ipotensione posturale.
• La cabergolina è superiore alla bromocriptina nel controllare l’iperprolattinemia e nel ripristinare la funzione gonadica, ed è meglio tollerata. La sua emivita più lunga consente uno schema di dosaggio più conveniente e i pazienti generalmente richiedono 2 mg o meno a settimana. La dose iniziale tipica di cabergolina è compresa tra 250 e 500 microgrammi a settimana, che viene gradualmente aumentata in base alla concentrazione di prolattina sierica e alle dimensioni del tumore.
• Quinagolide : agonista della dopamina non derivato dall’ergot. I dati sulla sua efficacia rispetto alla cabergolina sono limitati.
Attualmente, la Endocrine Society raccomanda di prendere in considerazione uno studio di sospensione degli agonisti della dopamina in pazienti con un livello di prolattina normale stabile e nessun tumore visibile alla risonanza magnetica ipofisaria che hanno ricevuto la terapia per almeno 2 anni.
> Sicurezza del trattamento con agonisti della dopamina
Circa dieci anni fa, studi che dimostravano un’associazione tra l’uso della terapia con agonisti della dopamina nei pazienti con malattia di Parkinson e lo sviluppo di cardiopatia valvolare sollevavano preoccupazioni sulla sicurezza della cabergolina e della bromocriptina nel trattamento della malattia di Parkinson. iperprolattinemia. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti iperprolattinemici è esposta a dosi molto più basse. Le evidenze attuali non supportano un’associazione clinicamente significativa tra il trattamento dell’iperprolattinemia e la cardiopatia valvolare.
Il trattamento con agonisti della dopamina per l’iperprolattinemia è stato anche associato allo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi, dove il sesso maschile può essere un fattore di rischio indipendente. È essenziale che i medici discutano di questo potenziale effetto avverso prima di iniziare il trattamento con agonisti della dopamina per l’iperprolattinemia e lo monitorino nelle visite successive.
> Agonisti della dopamina e gravidanza
Esiste un rischio minimo di allargamento del microprolattinoma in gravidanza e gli agonisti della dopamina possono essere interrotti una volta confermata la gravidanza. Il rischio di allargamento dei macroprolattinomi in gravidanza è maggiore (20-30%). Sia la bromocriptina che la cabergolina hanno dimostrato di essere sicure durante la gravidanza , senza esiti avversi per il feto.
> Chirurgia transfenoidale e radioterapia
La cabergolina e la bromocriptina rappresentano il trattamento di prima linea per i prolattinomi. Raramente sono necessari l’intervento chirurgico o la radioterapia, di solito nei pazienti con prolattinomi maligni o con intolleranza o resistenza agli agonisti della dopamina. L’agente alchilante temozolamide è stato utilizzato nel trattamento dei prolattinomi aggressivi resistenti al trattamento con agonisti della dopamina.
