| Wichtige Punkte |
• Bei Patienten mit erhöhtem Serumprolaktin, die nicht die typischen Merkmale einer Hyperprolaktinämie aufweisen, sollte der Verdacht auf Makroprolaktinämie bestehen. • Nach Bestätigung des Anstiegs des Serumprolaktins und Ausschluss physiologischer oder iatrogener Ursachen sollte eine MRT durchgeführt werden, um nach einem Hypophysentumor (Prolaktinom oder Nicht-Prolaktinom) zu suchen. • Bromocriptin und Cabergolin sind die beiden Dopaminagonisten, die am häufigsten zur Normalisierung der Serumprolaktinkonzentrationen und zur Einleitung einer Tumorschrumpfung bei Prolaktinomen eingesetzt werden . Cabergolin ist wirksamer und besser verträglich als Bromocriptin. • Obwohl für Bromocriptin mehr Sicherheitsdaten vorliegen als für Cabergolin, gelten beide als sicher während der Schwangerschaft. • Aktuelle Erkenntnisse belegen keinen Zusammenhang zwischen Dopaminagonisten – in den zur Behandlung von Hyperprolaktinämie verwendeten Dosen – und klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen. |
| Einführung |
Prolaktin, das von den laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens freigesetzt wird, regt die Laktation an. Dopamin wird durch die Pfortadergefäße der Hypophyse vom Hypothalamus zum Hypophysenvorderlappen transportiert, wo es die Prolaktinsekretion über D2-Rezeptoren hemmt , die von laktotrophen Zellen exprimiert werden.
Eine Störung der Dopaminsekretion oder des Dopamintransports zu den Pfortadergefäßen kann zu einer Hyperprolaktinämie führen.
Eine Hypersekretion von Prolaktin verursacht sekundären Hypogonadismus durch hemmende Wirkung auf GnRH und Hypophysengonadotropine.
| Ätiologie und Differentialdiagnose |
Normale Serumprolaktinkonzentrationen liegen bei Frauen bei <625 mU/Liter und bei Männern bei <375 mU/Liter. Während der Schwangerschaft steigt der Prolaktinspiegel aufgrund der Östrogen-induzierten laktotrophen Hyperplasie zunehmend an. Die Ursachen einer Hyperprolaktinämie sind in Tabelle 1 beschrieben.
Prolaktinome machen etwa 40 % aller Hypophysenadenome aus und sind überwiegend bei Frauen zu finden . Sie werden nach ihrer Größe klassifiziert:
- Mikroadenome, <1 cm Durchmesser.
- Makroadenome ≥1 cm Durchmesser.
Mehr als 90 % der Prolaktinome sind Mikroprolaktinome.
Im Allgemeinen sind die Prolaktinkonzentrationen bei Patienten mit Prolaktinomen proportional zur Größe des Tumors, wohingegen bei einer Diskonnektionshyperprolaktinämie die Prolaktinkonzentration infolge einer Kompression des Hypophysenstiels beispielsweise durch ein nicht funktionierendes Hypophysenadenom (NFAH) ansteigt. ), beträgt der Serumprolaktinwert normalerweise <2000 mU/Liter.
| Tabelle 1. Ursachen der Hyperprolaktinämie | |
| Physiologisch | |
> Schwangerschaft und Stillzeit > Brustwarzenstimulation, einschließlich Brustwandverletzungen (z. B. Gürtelrose) > Stress • Venenpunktion |
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| Pathologisch | |
> Hypothalamus-Hypophysen-Erkrankung • Sekretion durch Tumoren (z. B. Prolaktinom), manchmal zusammen mit anderen Hypophysenhormonen (z. B. Wachstumshormon) . > Syndrom der polyzystischen Eierstöcke > Primäre Hypothyreose > Chronisches Nierenversagen > Zirrhose |
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| Iatrogen | |
> Antipsychotika • Typisch (z. B. Phenothiazine) > Antidepressiva • Trizyklische Medikamente > Opioide > Antiemetika • Metoclopramid > Hohe Östrogendosen > Andere • Verapamil |
| Klinische Merkmale |
Bei prämenopausalen Frauen äußert sich die Hyperprolaktinämie in der Regel durch Galaktorrhoe, Menstruationsunregelmäßigkeiten und Unfruchtbarkeit . Galaktorrhoe tritt seltener bei Frauen nach der Menopause auf, bei denen es aufgrund eines Östrogenmangels zu einer Verminderung des Brustdrüsengewebes kommt.
Bei Männern können Symptome eines sekundären Hypogonadismus auftreten, wie z. B. verminderte Libido, Impotenz und Unfruchtbarkeit. Allerdings weisen Männer und postmenopausale Frauen häufig Anzeichen einer Tumorkompression auf, wie zum Beispiel Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Chronische Hyperprolaktinämie mit sekundärem Hypogonadismus kann zu einer verminderten Knochenmineraldichte führen.
| Untersuchungen |
Zur Diagnose einer Hyperprolaktinämie reicht in der Regel eine einmalige Prolaktinmessung aus.
Bei leichter Hyperprolaktinämie kann es sinnvoll sein, mehrere Messungen im Abstand von mindestens 20 Minuten durchzuführen und dabei eine Verweilkanüle zu verwenden, um die Belastung durch die Venenpunktion zu minimieren. Sekundäre Ursachen sollten durch sorgfältige Anamnese, Schwangerschaftstest sowie Nieren- und Schilddrüsenfunktionstests ausgeschlossen werden.
Sobald eine pathologische Hyperprolaktinämie bestätigt ist, sollte eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypophyse mit Gadolinium durchgeführt werden. Patienten mit Makroprolaktinomen oder AHNF, insbesondere mit suprasellärer Ausdehnung, sollten sich einer Gesichtsfelduntersuchung und einer Beurteilung der übrigen Hypophysenfunktion unterziehen.
Bei Patienten mit Prolaktinom, die jung sind (< 30 Jahre) oder bei denen in der Familienanamnese ein Hypophysenadenom vorkommt, sollte die Diagnose eines familiären Hypophysenadenoms in Betracht gezogen werden. Dies kann im Rahmen einer genetischen Veranlagung, beispielsweise einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1, oder nur auf die Entwicklung von Hypophysentumoren beschränkt sein. Diesen Personen sollte ein genetisches Screening angeboten werden.
| Diagnoseschwierigkeiten _ |
> Makroprolaktin
Der Großteil des zirkulierenden Prolaktins (80–90 %) ist monomer und biologisch aktiv. Makroprolaktin besteht aus einem Antigen-Antikörper-Komplex aus monomerem Prolaktin + Immunglobulin G. Dies macht normalerweise <5 % des zirkulierenden Prolaktins aus. Macroprolactin hat eine begrenzte Bioverfügbarkeit und Bioaktivität.
Eine Makroprolaktinämie sollte vermutet werden, wenn ein Patient eine erhöhte Prolaktinkonzentration ohne die typischen Symptome einer Hyperprolaktinämie aufweist.
> Hook -Effekt
Sehr hohe Prolaktinkonzentrationen, beispielsweise in riesigen Prolaktinomen, können die Antikörper sättigen, die in immunradiometrischen Tests zur Messung von Prolaktin verwendet werden, wodurch die Bildung des Anti-Prolaktin-Antikörper-„ Sandwichs“ verhindert wird. Der daraus resultierende Verlust an markierten Antikörpern führt zu falsch niedrigen Prolaktinwerten und wird als „Hook-Effekt“ bezeichnet . Der Effekt kann vermieden werden, indem vor dem Test auf Prolaktin serielle Verdünnungen von Serum/Plasma durchgeführt werden.
> Management
Das Ziel der Behandlung von Prolaktinomen besteht darin, die Serumprolaktinkonzentration zu normalisieren und dadurch die Gonadenfunktion und Fruchtbarkeit wiederherzustellen. Bei Makroprolaktinomen ist das zusätzliche Ziel die Tumorschrumpfung.
Pharmakologische Optionen : Behandlung mit Dopaminagonisten . Bromocriptin und Cabergolin sind die beiden am häufigsten verwendeten Dopaminagonisten zur Behandlung von Hyperprolaktinämie und Prolaktinomen. Bei Diskonnektionshyperprolaktinämie sind nur geringe Dosen erforderlich, um normale Serumprolaktinkonzentrationen zu erreichen, wohingegen bei Prolaktinomen normalerweise eine schrittweise Dosistitration auf der Grundlage aufeinanderfolgender Prolaktinmessungen erforderlich ist.
• Bromocriptin. Seine relativ kurze Halbwertszeit erfordert eine zwei- bis dreimal tägliche Gabe und zu den Nebenwirkungen zählen Übelkeit und posturale Hypotonie.
• Cabergolin ist Bromocriptin bei der Kontrolle von Hyperprolaktinämie und der Wiederherstellung der Gonadenfunktion überlegen und wird besser vertragen. Seine längere Halbwertszeit ermöglicht einen bequemeren Dosierungsplan und Patienten benötigen im Allgemeinen 2 mg oder weniger pro Woche. Die typische Anfangsdosis von Cabergolin beträgt 250 bis 500 Mikrogramm pro Woche und wird je nach Serumprolaktinkonzentration und Tumorgröße schrittweise erhöht.
• Quinagolid : Dopaminagonist, der nicht aus Mutterkorn gewonnen wird. Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit im Vergleich zu Cabergolin vor.
Derzeit empfiehlt die Endocrine Society , einen Versuch zum Entzug von Dopaminagonisten bei Patienten mit einem stabilen normalen Prolaktinspiegel und keinem sichtbaren Tumor im Hypophysen-MRT in Betracht zu ziehen, die mindestens zwei Jahre lang eine Therapie erhalten haben.
> Sicherheit der Behandlung mit Dopaminagonisten
Vor etwa einem Jahrzehnt gaben Studien, die einen Zusammenhang zwischen der Anwendung einer Dopamin-Agonisten-Therapie bei Patienten mit Parkinson -Krankheit und der Entwicklung einer Herzklappenerkrankung zeigten , Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Cabergolin und Bromocriptin bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit auf. Hyperprolaktinämie. Die meisten hyperprolaktinämischen Patienten sind jedoch viel geringeren Dosen ausgesetzt. Aktuelle Erkenntnisse belegen keinen klinisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Behandlung von Hyperprolaktinämie und Herzklappenerkrankungen.
Die Behandlung von Hyperprolaktinämie mit Dopaminagonisten wurde auch mit der Entwicklung von Impulskontrollstörungen in Verbindung gebracht, bei denen das männliche Geschlecht ein unabhängiger Risikofaktor sein kann. Es ist wichtig, dass Ärzte diese potenzielle Nebenwirkung besprechen, bevor sie mit der Behandlung mit Dopaminagonisten bei Hyperprolaktinämie beginnen, und sie bei nachfolgenden Besuchen überwachen.
> Dopaminagonisten und Schwangerschaft
Das Risiko einer Mikroprolaktinomvergrößerung in der Schwangerschaft ist minimal und Dopaminagonisten können nach Bestätigung der Schwangerschaft abgesetzt werden. Das Risiko einer Vergrößerung von Makroprolaktinomen in der Schwangerschaft ist höher (20–30 %). Sowohl Bromocriptin als auch Cabergolin haben sich während der Schwangerschaft als sicher erwiesen und führten zu keinen nachteiligen Folgen für den Fötus.
> Transsphenoidale Chirurgie und Strahlentherapie
Cabergolin und Bromocriptin sind die Erstbehandlung bei Prolaktinomen. Eine Operation oder Strahlentherapie ist selten erforderlich, meist bei Patienten mit malignen Prolaktinomen oder mit einer Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber Dopaminagonisten. Das Alkylierungsmittel Temozolamid wurde bei der Behandlung aggressiver Prolaktinome eingesetzt, die gegenüber einer Behandlung mit Dopaminagonisten resistent sind.
