| 1. Introduction |
Les descriptions originales de l’insuffisance cardiaque (IC) avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) remontent au milieu des années 1980, et pendant environ une décennie, les études sur ce sous-type d’IC ont consisté en des rapports comparatifs ou des séries de cas présentant une grande hétérogénéité en termes de prévalence. et les implications cliniques.
Par conséquent, les lignes directrices les plus récentes fournies par la Société européenne de cardiologie pour la prise en charge de l’IC aiguë et chronique indiquent que 50 % des patients souffrent d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite (HFrEF) et l’autre moitié souffre d’HFpEF/IC. avec une fraction d’éjection légèrement réduite.
Dans le scénario complexe liant comorbidités et HFpEF, il existe encore de nombreuses zones d’ombre. Premièrement, l’HFpEF représente-t-elle une véritable IC ou simplement un ensemble de comorbidités. En outre, il reste à clarifier si des anomalies cardiovasculaires (CV) distinctes sont détectables dans l’HFpEF et si ce syndrome peut être divisé en différents phénotypes selon un groupe spécifique de comorbidités distinctes.
La présente revue vise à élucider les questions en suspens susmentionnées en I ) en rapportant des données épidémiologiques sur l’ICFpEF et les comorbidités, II ) en abordant les fondements physiopathologiques de la relation entre les comorbidités et l’ICFpEF fournies par les études, III ) en explorant la possibilité de regrouper l’ICFpEF en différents phénotypes selon à un profil de comorbidité spécifique. Enfin, on tentera d’analyser la possibilité de traiter les comorbidités sous-jacentes sur une base individualisée, comme une approche prometteuse dans la thérapie de ce syndrome.
> 1.1 Sommes-nous confrontés à un tsunami HFpEF dans les décennies à venir ? Une perspective épidémiologique.
L’IC représente un fardeau de santé important dans le monde et touche 1 à 2 % de la population dans les pays développés. Sa prévalence montre une augmentation continue et les raisons de cette tendance peuvent être recherchées dans la croissance démographique de la population mondiale, la proportion croissante de sujets âgés et l’amélioration des approches diagnostiques et thérapeutiques qui font également progresser la survie des patients. .
La classification de l’IC selon la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est relativement récente et l’homogénéité de l’évaluation diagnostique a été obtenue il y a seulement quelques années. D’après plusieurs registres et études basées sur la population, notamment la Framingham Heart Study, la Strong Heart Study et la Cardiovascular Health Study, l’HFpEF constitue une proportion importante (> 50 %) de tous les cas d’IC. En ce sens, les lignes directrices les plus récentes fournies par la Société européenne de cardiologie (SEC) pour la prise en charge de l’IC aiguë et chronique indiquent que 50 % des patients souffrent d’ICFr et que l’autre moitié souffre d’ICFpEF/HFpEF minimement réduit.
La prévalence des facteurs de risque qui contribuent au développement de l’ICFpE peuvent varier selon les individus affectés, et ils coïncident de manière synergique pour augmenter le risque d’apparition et de progression de l’IC. Bien que les preuves sur les différences raciales et ethniques soient encore limitées, des différences fondées sur le sexe ont été signalées, les femmes noires connaissant des taux plus élevés d’HFpEF que les autres groupes raciaux et sexuels.
Presque toutes les études ont montré que l’âge avancé et le sexe féminin sont plus fréquents dans l’ICFpEF que dans l’ICFr.
La prévalence élevée des comorbidités cardiovasculaires et des facteurs de risque dans l’ICFpEF a été largement développée, l’hypertension artérielle étant la pathologie la plus répandue. La maladie coronarienne (MAC), bien que plus répandue dans l’ICFr, est une affection courante également dans l’ICFp, représentant un pourcentage de patients compris entre 35 et 60 % dans les études épidémiologiques, et est associée à un risque plus élevé de diminution de la FEVG et d’augmentation de la mortalité. .
Le fardeau de la comorbidité dans l’HFpEF comprend également l’obésité, la fibrillation auriculaire, le diabète sucré et la maladie rénale chronique. Il est à noter que toutes les affections mentionnées ci-dessus sont très courantes chez les personnes âgées et que le pourcentage croissant de personnes âgées dans la population mondiale sera responsable de la plus forte augmentation prévue de l’incidence et de la prévalence de l’ICFpEF à l’avenir.
> 1.2. L’HFpEF représente-t-elle une véritable IC ou simplement un ensemble de comorbidités ? Compréhension physiopathologique des études translationnelles.
L’HFpEF survient souvent chez les patientes âgées, qui souffrent d’un large éventail de comorbidités, allant de l’hypertension et du diabète sucré aux maladies pulmonaires et au cancer. Toutes ces affections sont caractérisées par une inflammation chronique de bas grade, un dysfonctionnement endothélial, une fibrose cardiaque et une rigidité ventriculaire accrue, qui sont des caractéristiques pathologiques clés.
Les facteurs de risque métaboliques inflammatoires systémiques et extracardiaques jouent un rôle essentiel dans le « paradigme microvasculaire systémique » proposé pour le développement de l’HFpEF : les maladies chroniques produisent une inflammation systémique néfaste de bas grade, avec une expression accrue de molécules d’adhésion dans les cellules. microvasculaire, qui à son tour détermine différents degrés d’inflammation systémique et cardiaque. En effet, des taux élevés d’interleukine-6 (IL-6), de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-) et de protéine C-réactive inflammatoire aiguë (CRP) circulante ont été détectés chez des patients souffrant d’HFpEF.
Au contraire, le modèle « d’inflammation stérile » , typique de l’HFrEF, survient en réponse à un remodelage cardiaque dû à la nécrose des cardiomyocytes après ischémie.
Le dysfonctionnement endothélial microvasculaire représente un marqueur précoce de l’ICFpEF, alors qu’il constitue un événement tardif de l’ICFrEF. En effet, une inflammation systémique de bas grade, induite par des comorbidités concomitantes, altère la production d’oxyde nitrique endothélial (NO) et améliore le découplage de l’oxyde nitrique synthase endothélial (SeON).
Il est important de noter que le dysfonctionnement endothélial a été associé à une production réduite d’œstrogènes , ce qui suggère une explication possible de la prévalence plus élevée de l’HFpEF chez les femmes ménopausées. En effet, les œstrogènes participent à la régulation du tonus vasculaire par une production accrue de prostaglandines et de NO, une expression accrue de l’ONSe et une activité sympathique réduite.
Les patients atteints d’HFrEF présentent principalement un remodelage ventriculaire excentrique, déterminé par des lésions et une perte de cardiomyocytes, avec une altération minime de l’épaisseur de la paroi ; En revanche, les personnes atteintes d’HFpEF présentent généralement une hypertrophie des cardiomyocytes concentriques, avec une épaisseur de paroi ventriculaire accrue. Ces différences peuvent s’expliquer par des particularités spécifiques des cardiomyocytes apparues lors de la comparaison des biopsies cardiaques des deux sous-groupes d’IC.
L’augmentation de la fibrose interstitielle cardiaque représente une autre caractéristique particulière de l’HFpEF, qui se développe en réponse à l’activation des myofibroblastes due au stress oxydatif, déclenché par le diabète sucré, le vieillissement, l’hypertension et la surcharge de pression.
Enfin, l’activation neurohormonale représente un événement clé dans la physiopathologie de l’ICFrEF avec d’énormes implications en termes de morbidité et de mortalité, même indépendamment des comorbidités. Bien qu’une hyperactivité neurohormonale ait été rapportée chez des patients atteints d’ICFpEF, elle semble être moins fréquente et de moindre ampleur que dans l’ICFrEF.
Un autre aspect pertinent dans la compréhension de l’HFpEF fait référence à la présence de multiples déficits anabolisants concomitants. Cette hypothèse repose sur l’observation, déjà connue depuis deux décennies, selon laquelle la présence d’altérations isolées et/ou concomitantes des principaux axes hormonaux anabolisants a un impact important sur l’histoire naturelle, la morbidité et la mortalité de l’HFrEF.
> 1.3. Des anomalies cardiovasculaires peuvent-elles être distinguées dans l’ICFpEF ?
Un ensemble cohérent de preuves soutient l’existence possible d’un schéma spécifique d’anomalies cardiovasculaires dans l’HFpEF ( Figure 1 ). Chez 386 patients atteints d’HFpEF, une masse VG plus importante, un dysfonctionnement systolique et diastolique plus important, une hypertrophie plus significative de l’AL et une plus grande rigidité artérielle ont été observés par rapport aux témoins du même âge et du même sexe et au groupe hypertendu.
En plus des anomalies du VG, le ventricule droit (VD) joue également un rôle essentiel dans l’HFpEF en termes de stratification du risque. De plus, la progression du dysfonctionnement du VD au fil du temps est également fortement associée à de pires résultats. Selon une étude récente, la progression de l’hypertrophie du VD et la détérioration systolique de l’HFpEF ont été associées à une augmentation de 35 % de la mortalité toutes causes confondues et à une augmentation de 85 % de la mortalité cardiovasculaire. En particulier, les changements dans la structure et la fonction du ventricule droit ont largement dépassé ceux observés dans le VG au fil du temps.
> 1.4. La galaxie HFpEF : phénotypage et traitement des comorbidités
L’un des principaux problèmes non résolus concernant l’HFpEF est que le terme a été utilisé de manière générique pour définir tous les cas d’IC sans dysfonctionnement systolique approximatif et facilement reconnaissable. Cette expression a conduit au fil des années à qualifier plusieurs phénotypes différents d’HFpEF qui présentent une grande hétérogénéité dans la présentation clinique et en particulier dans l’histoire naturelle. La nécessité de catégoriser minutieusement ces patients découle de l’échec de la grande majorité des traitements utilisés dans l’ICFrEF à avoir un impact égal sur l’histoire naturelle de l’ICFpEF.
L’étude TOPCAT a utilisé l’analyse des classes latentes pour regrouper différents sous-groupes d’HFpEF en fonction de la présentation clinique, des taux sériques de plusieurs biomarqueurs, de l’architecture et de la fonction du ventricule gauche, de la rigidité artérielle et des résultats cliniques. Selon ce rapport, trois phénogroupes principaux ont été identifiés : 1) les patients légèrement symptomatiques présentant des signes d’hypertrophie du VG et de raideur artérielle ; 2) personnes âgées atteintes de fibrillation auriculaire, d’hypertrophie de l’oreillette gauche et d’augmentation du taux sérique de biomarqueurs de l’immunité innée et de calcification vasculaire ; 3) patients présentant une détérioration clinique sévère avec obésité, insuffisance rénale et hépatique et niveaux élevés de biomarqueurs d’activation inflammatoire.
Les phénogroupes 2 et 3 ont montré une mortalité similaire et une survie réduite par rapport au phénogroupe 1. Fait intéressant, le phénogroupe 3 a été associé à une réponse plus prononcée à la spironolactone dans la réduction du critère d’évaluation principal.
Partant de ces prémisses, la nécessité de recherches plus approfondies est évidente dans le but d’un phénotypage encore plus précis de l’HFpEF, afin de permettre une approche diagnostique et thérapeutique personnalisée et spécifique à chaque type.
> 1.5. Essais cliniques randomisés dans l’HFpEF : requiem pour des funérailles ?
Les données de l’essai EMPEROR résument les principaux résultats des plus grands essais multicentriques randomisés contrôlés par placebo dans cette pathologie. Le résultat le plus intéressant est la proportion non négligeable de décès de causes non cardiaques dans presque toutes les populations étudiées, allant de 6 à 7 %.
Cela a également été confirmé par certaines données de registre montrant que la mortalité non cardiovasculaire (en particulier due au cancer, aux maladies rénales chroniques, au sepsis et aux maladies respiratoires) représente de loin la plus grande prévalence dans l’ICFpEF (62 %), alors qu’elle est d’une importance mineure dans l’ICFrEF. Cela conforte l’idée selon laquelle les principaux facteurs de progression de la maladie sont précisément les comorbidités non cardiovasculaires.
Un essai récemment publié a utilisé l’empagliflozine , un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose 2, une molécule initialement utilisée dans le traitement du diabète sucré de type 2. Toutefois, des éclaircissements sont nécessaires. Premièrement, les essais HFpEF diffèrent nettement dans le seuil de fraction d’éjection utilisé, le suivi et les critères d’inclusion/exclusion. Cela aurait pu conduire à des différences dans les résultats entre ces études.
De plus, le critère d’évaluation principal (combiné de décès cardiovasculaires et d’hospitalisations pour IC) était principalement dû à la réduction du nombre d’hospitalisations dans le groupe traité par l’empagliflozine sans réduction significative de la mortalité toutes causes confondues. Ceci implique que, bien que cet essai représente un tournant dans l’histoire de cette maladie, l’empagliflozine ne constitue qu’un frein à la progression de la maladie sans constituer un remède définitif.
2. Conclusions
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