Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Die ursprünglichen Beschreibungen der Herzinsuffizienz (HF) mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) stammen aus der Mitte der 1980er Jahre, und etwa ein Jahrzehnt lang bestanden Studien zu diesem Subtyp der Herzinsuffizienz aus Vergleichsberichten oder Fallserien mit großer Heterogenität hinsichtlich der Prävalenz und klinische Implikationen.

Folglich deuten die neuesten Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie für die Behandlung von akuter und chronischer Herzinsuffizienz darauf hin, dass 50 % der Patienten an einer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) leiden und die andere Hälfte an HFpEF/HF leidet. mit leicht reduzierter Auswurffraktion.

Im komplexen Szenario zwischen Komorbiditäten und HFpEF gibt es immer noch viele Grauzonen. Erstens, ob HFpEF eine echte Herzinsuffizienz oder nur eine Ansammlung von Komorbiditäten darstellt. Darüber hinaus bleibt zu klären, ob bei HFpEF eindeutige kardiovaskuläre (CV) Anomalien erkennbar sind und ob dieses Syndrom anhand einer bestimmten Gruppierung unterschiedlicher Komorbiditäten in verschiedene Phänotypen unterteilt werden kann.

Die vorliegende Übersicht zielt darauf ab, die oben genannten offenen Fragen zu klären, indem ich ) epidemiologische Daten zu HFpEF und Komorbiditäten berichtet, II ) die durch Studien bereitgestellten pathophysiologischen Grundlagen der Beziehung zwischen Komorbiditäten und HFpEF untersucht und III ) die Möglichkeit untersucht, HFpEF entsprechend in verschiedene Phänotypen einzuteilen auf ein spezifisches Komorbiditätsprofil. Abschließend wird versucht, die Möglichkeit einer individualisierten Behandlung der zugrunde liegenden Komorbiditäten als erfolgsversprechenden Ansatz in der Therapie dieses Syndroms zu analysieren.

> 1.1 Steht uns in den kommenden Jahrzehnten ein HFpEF-Tsunami bevor? Eine epidemiologische Perspektive.

HF stellt weltweit eine erhebliche Gesundheitsbelastung dar und betrifft 1–2 % der Bevölkerung in Industrieländern. Die Prävalenz nimmt kontinuierlich zu. Die Gründe für diesen Trend liegen im demografischen Wachstum der Weltbevölkerung, dem zunehmenden Anteil älterer Menschen sowie verbesserten diagnostischen und therapeutischen Ansätzen, die auch das Überleben der Patienten verbessern. .

Die Klassifizierung der Herzinsuffizienz nach der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ist relativ neu und eine Homogenität in der diagnostischen Bewertung wurde erst vor wenigen Jahren erreicht. Aus mehreren Registern und bevölkerungsbasierten Studien, darunter der Framingham Heart Study, der Strong Heart Study und der Cardiocular Health Study, geht hervor, dass HFpEF einen großen Anteil (>50 %) aller HF-Fälle ausmacht. In diesem Sinne deuten die neuesten Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (SEC) für die Behandlung von akuter und chronischer Herzinsuffizienz darauf hin, dass 50 % der Patienten an HFrEF leiden und die andere Hälfte an HFpEF/minimal reduzierter HFpEF leidet.

Die Prävalenz von Risikofaktoren, die zur Entwicklung von HFpEF beitragen, kann bei den betroffenen Personen unterschiedlich sein und sie wirken synergetisch zusammen, um das Risiko für den Beginn und das Fortschreiten der Herzinsuffizienz zu erhöhen. Obwohl die Evidenz zu Rassen- und ethnischen Unterschieden noch begrenzt ist, wurden geschlechtsspezifische Unterschiede berichtet, wobei schwarze Frauen im Vergleich zu anderen Rassen- und Geschlechtsgruppen höhere HFpEF-Raten aufwiesen.

Fast alle Studien haben gezeigt, dass fortgeschrittenes Alter und weibliches Geschlecht bei HFpEF häufiger vorkommen als bei HFrEF.

Die hohe Prävalenz kardiovaskulärer Komorbiditäten und Risikofaktoren bei HFpEF ist weithin bekannt, wobei Bluthochdruck die häufigste Erkrankung ist. Obwohl die koronare Herzkrankheit (KHK) bei HFrEF häufiger vorkommt, ist sie auch bei HFpEF eine häufige Erkrankung, die in epidemiologischen Studien einen Prozentsatz der Patienten zwischen 35 und 60 % ausmacht und mit einem höheren Risiko einer verringerten LVEF und einer erhöhten Mortalität verbunden ist .

Zur Komorbiditätsbelastung bei HFpEF gehören auch Fettleibigkeit, Vorhofflimmern, Diabetes mellitus und chronische Nierenerkrankungen. Es ist bemerkenswert, dass alle oben genannten Erkrankungen im Alter sehr häufig auftreten und der steigende Anteil älterer Menschen an der Weltbevölkerung für den größten vorhergesagten Anstieg der Inzidenz und Prävalenz von HFpEF in der Zukunft verantwortlich sein wird.

> 1.2. Stellt HFpEF eine echte Herzinsuffizienz dar oder ist es nur eine Ansammlung von Komorbiditäten? Pathophysiologisches Verständnis translationaler Studien.

HFpEF tritt häufig bei älteren Patientinnen auf, die an einer Vielzahl von Begleiterkrankungen leiden, die von Bluthochdruck und Diabetes mellitus bis hin zu Lungenerkrankungen und Krebs reichen. Alle diese Erkrankungen sind durch chronische, geringgradige Entzündung, endotheliale Dysfunktion, Herzfibrose und erhöhte ventrikuläre Steifheit gekennzeichnet, die wichtige pathologische Merkmale sind.

Systemische entzündliche und extrakardiale metabolische Risikofaktoren spielen eine entscheidende Rolle im vorgeschlagenen „systemischen mikrovaskulären Paradigma“ für die Entwicklung von HFpEF: Chronische Erkrankungen führen zu schädlichen, geringgradigen systemischen Entzündungen mit erhöhter Expression von Adhäsionsmolekülen in Zellen. mikrovaskulär, was wiederum unterschiedliche Grade systemischer und kardialer Entzündungen bestimmt. Tatsächlich wurden bei Patienten mit HFpEF erhöhte Werte von zirkulierendem Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-) und zirkulierendem akutem entzündlichem C-reaktivem Protein (CRP) festgestellt.

Im Gegensatz dazu tritt das für HFrEF typische Modell der „sterilen Entzündung“ als Reaktion auf den Umbau des Herzens aufgrund einer Nekrose von Kardiomyozyten nach einer Ischämie auf.

Die mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktion stellt einen frühen Marker für HFpEF dar, während sie ein spätes Ereignis bei HFrEF darstellt. Tatsächlich beeinträchtigt eine geringfügige systemische Entzündung, die durch begleitende Komorbiditäten hervorgerufen wird, die endotheliale Stickoxid-(NO)-Produktion und fördert die Entkopplung der endothelialen Stickoxid-Synthase (SeON).

Wichtig ist, dass eine endotheliale Dysfunktion mit einer verringerten Östrogenproduktion in Verbindung gebracht wird , was eine mögliche Erklärung für die höhere Prävalenz von HFpEF bei postmenopausalen Frauen darstellt. Tatsächlich sind Östrogene an der Regulierung des Gefäßtonus beteiligt, indem sie die Produktion von Prostaglandinen und NO, die verstärkte Expression von ONSe und die verringerte sympathische Aktivität erhöhen.

Patienten mit HFrEF zeigen hauptsächlich einen exzentrischen ventrikulären Umbau, der durch Schädigung und Verlust von Kardiomyozyten mit minimaler Veränderung der Wanddicke bestimmt wird; Im Gegensatz dazu weisen Menschen mit HFpEF im Allgemeinen eine konzentrische Kardiomyozytenhypertrophie mit erhöhter ventrikulärer Wanddicke auf. Diese Unterschiede können durch spezifische Besonderheiten der Kardiomyozyten erklärt werden, die sich aus dem Vergleich der Herzbiopsien der beiden HF-Untergruppen ergaben.

Eine erhöhte interstitielle Herzfibrose stellt ein weiteres besonderes Merkmal von HFpEF dar, das sich als Reaktion auf die Aktivierung von Myofibroblasten aufgrund von oxidativem Stress entwickelt, der durch Diabetes mellitus, Alterung, Bluthochdruck und Drucküberlastung ausgelöst wird.

Schließlich stellt die neurohormonelle Aktivierung ein Schlüsselereignis in der Pathophysiologie von HFrEF mit enormen Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität dar, auch unabhängig von Komorbiditäten. Obwohl bei Patienten mit HFrEF über neurohormonelle Hyperaktivität berichtet wurde, scheint diese seltener und in geringerem Ausmaß aufzutreten als bei HFrEF.

Ein weiterer relevanter Aspekt für das Verständnis von HFpEF bezieht sich auf das Vorhandensein mehrerer gleichzeitiger anaboler Defizite. Diese Annahme basiert auf der bereits seit zwei Jahrzehnten bekannten Beobachtung, dass das Vorhandensein isolierter und/oder begleitender Veränderungen der wichtigsten anabolen Hormonachsen einen relevanten Einfluss auf den natürlichen Verlauf, die Morbidität und die Mortalität von HFrEF hat.

> 1.3. Sind kardiovaskuläre Anomalien bei HFpEF erkennbar?

Eine konsistente Beweislage stützt die mögliche Existenz eines bestimmten Musters kardiovaskulärer Anomalien bei HFpEF ( Abbildung 1 ). Bei 386 Patienten mit HFpEF wurden eine größere LV-Masse, eine größere systolische und diastolische Dysfunktion, eine signifikantere LA-Vergrößerung und eine größere Arteriensteifheit im Vergleich zu Kontrollpersonen gleichen Alters und Geschlechts sowie zur Gruppe der Hypertoniker festgestellt.

Neben LV-Anomalien spielt auch der rechte Ventrikel (RV) im Hinblick auf die Risikostratifizierung eine entscheidende Rolle bei HFpEF. Darüber hinaus ist auch das Fortschreiten der RV-Dysfunktion im Laufe der Zeit stark mit schlechteren Ergebnissen verbunden. Laut einer aktuellen Studie wurde festgestellt, dass das Fortschreiten der RV-Vergrößerung und die systolische Verschlechterung der HFpEF mit einem Anstieg der Gesamtmortalität um 35 % und einem Anstieg der kardiovaskulären Mortalität um 85 % verbunden sind. Insbesondere die Veränderungen in der Struktur und Funktion des rechten Ventrikels übertrafen die im Laufe der Zeit im linken Ventrikel beobachteten Veränderungen bei weitem.

> 1.4. Die HFpEF-Galaxie: Phänotypisierung und Behandlung von Komorbiditäten

Eines der größten ungelösten Probleme in Bezug auf HFpEF besteht darin, dass der Begriff allgemein verwendet wurde, um alle Fälle von Herzinsuffizienz ohne ungefähre und leicht erkennbare systolische Dysfunktion zu definieren. Dieser Ausdruck führte im Laufe der Jahre dazu, dass mehrere unterschiedliche Phänotypen als HFpEF bezeichnet wurden, die eine große Heterogenität im klinischen Erscheinungsbild und insbesondere im natürlichen Verlauf aufweisen. Die Notwendigkeit, diese Patienten gründlich zu kategorisieren, ergibt sich daraus, dass die überwiegende Mehrheit der bei HFrEF eingesetzten Behandlungen den natürlichen Verlauf von HFpEF nicht gleichermaßen beeinflussen konnte.

Die TOPCAT-Studie verwendete eine latente Klassenanalyse, um verschiedene HFpEF-Untergruppen basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild, den Serumspiegeln mehrerer Biomarker, der Architektur und Funktion des linken Ventrikels, der Arteriensteifheit und den klinischen Ergebnissen zu gruppieren. Diesem Bericht zufolge wurden drei Hauptphänogruppen identifiziert: 1) Patienten mit leichten Symptomen und Anzeichen einer LV-Hypertrophie und arteriellen Steifheit; 2) ältere Menschen mit Vorhofflimmern, Vergrößerung des linken Vorhofs und erhöhten Serumspiegeln von Biomarkern der angeborenen Immunität und Gefäßverkalkung; 3) Patienten mit schwerer klinischer Verschlechterung mit Fettleibigkeit, Nieren- und Leberversagen und erhöhten Werten von Biomarkern für die Entzündungsaktivierung.

Die Phänogruppen 2 und 3 zeigten im Vergleich zur Phänogruppe 1 eine ähnliche Mortalität und beide verringerten die Überlebensrate. Interessanterweise war Phänogruppe 3 mit einer ausgeprägteren Reaktion auf Spironolacton bei der Reduzierung des primären Endpunkts verbunden.

Aus diesen Prämissen ergibt sich der Bedarf an weiterer Forschung mit dem Ziel einer noch präziseren Phänotypisierung von HFpEF, um einen personalisierten und typspezifischen diagnostischen und therapeutischen Ansatz zu ermöglichen.

> 1,5. Randomisierte klinische Studien in HFpEF: Requiem für eine Beerdigung?

Die Daten der EMPEROR-Studie fassen die Hauptergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten multizentrischen Studien zu dieser Erkrankung zusammen. Das interessanteste Ergebnis ist der nicht zu vernachlässigende Anteil von Todesfällen aus nichtkardialen Ursachen in fast allen Studienpopulationen, der zwischen 6 und 7 % liegt.

Dies wurde auch durch einige Registerdaten bestätigt, die zeigen, dass die nicht-kardiovaskuläre Mortalität (insbesondere aufgrund von Krebs, chronischer Nierenerkrankung, Sepsis und Atemwegserkrankungen) bei HFpEF mit Abstand am häufigsten vorkommt (62 %), während sie bei HFrEF von untergeordneter Bedeutung ist. Dies stützt die Ansicht, dass die Haupttreiber des Krankheitsverlaufs gerade nicht-kardiovaskuläre Komorbiditäten sind.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde Empagliflozin verwendet , ein Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2, einem Molekül, das ursprünglich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus eingesetzt wurde. Allerdings besteht Aufklärungsbedarf. Erstens unterscheiden sich HFpEF-Studien deutlich hinsichtlich des verwendeten Ejektionsfraktions-Cutoffs, der Nachverfolgung und der Einschluss-/Ausschlusskriterien. Dies könnte zu unterschiedlichen Ergebnissen zwischen diesen Studien geführt haben.

Darüber hinaus war der primäre Endpunkt (zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt) hauptsächlich auf die Verringerung der Zahl der Krankenhauseinweisungen in der mit Empagliflozin behandelten Gruppe zurückzuführen, ohne dass es zu einer signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität kam. Das bedeutet, dass diese Studie zwar einen Wendepunkt in der Geschichte dieser Krankheit darstellt, Empagliflozin jedoch lediglich das Fortschreiten der Krankheit bremst, ohne eine endgültige Heilung darzustellen.