Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata: sfide e opportunità

Le descrizioni originali dello scompenso cardiaco (HF) con frazione di eiezione preservata (HFpEF) risalgono alla metà degli anni ’80 e, per circa un decennio, gli studi su questo sottotipo di scompenso cardiaco consistevano in report comparativi o serie di casi con grande eterogeneità in termini di prevalenza. e implicazioni cliniche.

Di conseguenza, le più recenti linee guida fornite dalla Società Europea di Cardiologia per la gestione dello scompenso cardiaco acuto e cronico indicano che il 50% dei pazienti presenta insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) e l’altra metà soffre di HFpEF/HF. con frazione di eiezione leggermente ridotta.

Nel complesso scenario che collega comorbilità e HFpEF, esistono ancora molte aree grigie. In primo luogo, se l’HFpEF rappresenta un vero scompenso cardiaco o solo un insieme di comorbidità. Inoltre, resta da chiarire se distinte anomalie cardiovascolari (CV) siano rilevabili nell’HFpEF e se questa sindrome possa essere suddivisa in diversi fenotipi in base a uno specifico raggruppamento di distinte comorbilità.

La presente revisione mira a chiarire le suddette questioni in sospeso I ) riportando dati epidemiologici su HFpEF e comorbilità, II ) affrontando le basi fisiopatologiche della relazione tra comorbidità e HFpEF fornite dagli studi, III ) esplorando la possibilità di raggruppare HFpEF in diversi fenotipi secondo allo specifico profilo di comorbilità. Infine, si tenterà di analizzare la possibilità di trattare individualmente le comorbidità sottostanti, come approccio promettente nella terapia di questa sindrome.

> 1.1 Ci troviamo di fronte a uno tsunami HFpEF nei prossimi decenni? Una prospettiva epidemiologica.

L’HF rappresenta un onere sanitario significativo in tutto il mondo e colpisce l’1-2% della popolazione nei paesi sviluppati. La sua prevalenza è in continuo aumento e le ragioni di questo trend sono da ricercarsi nella crescita demografica della popolazione mondiale, nella percentuale crescente di soggetti anziani e nel miglioramento degli approcci diagnostici e terapeutici che fanno progredire anche la sopravvivenza dei pazienti. .

La classificazione dello scompenso cardiaco in base alla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è relativamente recente e l’omogeneità nella valutazione diagnostica è stata raggiunta solo pochi anni fa. Da diversi registri e studi basati sulla popolazione, tra cui il Framingham Heart Study, lo Strong Heart Study e il Cardiovascolare Health Study, l’HFpEF costituisce un’ampia percentuale (>50%) di tutti i casi di HF. In questo senso, le più recenti linee guida fornite dalla Società Europea di Cardiologia (SEC) per la gestione dello scompenso cardiaco acuto e cronico indicano che il 50% dei pazienti presenta HFrEF e l’altra metà soffre di HFpEF/HFpEF minimamente ridotto.

La prevalenza dei fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo dell’HFpEF può variare tra gli individui affetti e coincidono sinergicamente per aumentare il rischio di insorgenza e progressione dell’HF. Sebbene le prove sulle differenze razziali ed etniche siano ancora limitate, sono state segnalate differenze basate sul genere con donne nere che hanno riscontrato tassi più elevati di HFpEF rispetto ad altri gruppi di razza e sesso.

Quasi tutti gli studi hanno dimostrato che l’età avanzata e il sesso femminile sono più comuni nell’HFpEF che nell’HFrEF.

L’elevata prevalenza di comorbidità cardiovascolari e fattori di rischio nell’HFpEF è stata ampiamente sviluppata, con l’ipertensione arteriosa che rappresenta la condizione più diffusa. La malattia coronarica (CAD), sebbene più prevalente nell’HFrEF, è una condizione comune anche nell’HFpEF, rappresentando una percentuale di pazienti che varia tra il 35 e il 60% negli studi epidemiologici, ed è associata a un rischio più elevato di diminuzione della LVEF e aumento della mortalità .

Il carico di comorbidità nell’HFpEF comprende anche l’obesità, la fibrillazione atriale, il diabete mellito e la malattia renale cronica. È interessante notare che tutte le condizioni sopra menzionate sono molto comuni in età avanzata e la percentuale crescente di anziani nella popolazione mondiale sarà responsabile del maggiore aumento previsto dell’incidenza e della prevalenza di HFpEF in futuro.

> 1.2. L’HFpEF rappresenta un vero scompenso cardiaco o solo un insieme di comorbidità? Comprensione fisiopatologica degli studi traslazionali.

L’HFpEF si verifica spesso nelle pazienti anziane, che soffrono di un’ampia gamma di comorbilità, che vanno dall’ipertensione e dal diabete mellito alle malattie polmonari e al cancro. Tutte queste condizioni sono caratterizzate da infiammazione cronica di basso grado, disfunzione endoteliale, fibrosi cardiaca e aumento della rigidità ventricolare, che sono caratteristiche patologiche chiave.

I fattori di rischio metabolico infiammatorio sistemico ed extracardiaco svolgono un ruolo critico nel “paradigma microvascolare sistemico” proposto per lo sviluppo di HFpEF: le condizioni croniche producono un’infiammazione sistemica dannosa di basso grado, con maggiore espressione di molecole di adesione nelle cellule. microvascolare, che a sua volta determina diversi gradi di infiammazione sistemica e cardiaca. Infatti, livelli elevati di interleuchina-6 circolante (IL-6), di fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-) e di proteina C-reattiva infiammatoria acuta (CRP) circolante sono stati rilevati in pazienti affetti da HFpEF.

Al contrario, il modello di “infiammazione sterile” , tipico dell’HFrEF, si verifica in risposta al rimodellamento cardiaco dovuto alla necrosi dei cardiomiociti dopo l’ischemia.

La disfunzione endoteliale microvascolare rappresenta un marcatore precoce di HFpEF, mentre costituisce un evento tardivo in HFrEF. Infatti, l’infiammazione sistemica di basso grado, indotta da comorbilità concomitanti, compromette la produzione endoteliale di ossido nitrico (NO) e migliora il disaccoppiamento dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (SeON).

È importante sottolineare che la disfunzione endoteliale è stata associata a una ridotta produzione di estrogeni , suggerendo una possibile spiegazione per la maggiore prevalenza di HFpEF tra le donne in postmenopausa. Infatti, gli estrogeni partecipano alla regolazione del tono vascolare attraverso una maggiore produzione di prostaglandine e NO, una maggiore espressione di ONSe e una ridotta attività simpatica.

I pazienti con HFrEF mostrano principalmente un rimodellamento ventricolare eccentrico, determinato da danno e perdita di cardiomiociti, con minima alterazione dello spessore della parete; Al contrario, le persone con HFpEF generalmente mostrano ipertrofia dei cardiomiociti concentrici, con aumento dello spessore della parete ventricolare. Queste differenze possono essere spiegate dalle peculiarità specifiche dei cardiomiociti emerse dal confronto delle biopsie cardiache dei due sottogruppi HF.

L’aumento della fibrosi interstiziale cardiaca rappresenta un’altra caratteristica peculiare dell’HFpEF, che si sviluppa in risposta all’attivazione dei miofibroblasti dovuta allo stress ossidativo, innescato da diabete mellito, invecchiamento, ipertensione e sovraccarico pressorio.

Infine, l’attivazione neuroormonale rappresenta un evento chiave nella fisiopatologia dell’HFrEF con enormi implicazioni in termini di morbilità e mortalità, anche indipendentemente dalle comorbilità. Sebbene l’iperattività neuroormonale sia stata segnalata in pazienti con HFpEF, sembra essere meno frequente e di entità minore rispetto a quella con HFrEF.

Un altro aspetto rilevante nella comprensione dell’HFpEF si riferisce alla presenza di molteplici deficit anabolici concomitanti. Questa assunzione si basa sull’osservazione, già nota da due decenni, che la presenza di alterazioni isolate e/o concomitanti dei principali assi ormonali anabolici ha un impatto rilevante sulla storia naturale, morbilità e mortalità dell’HFrEF.

> 1.3. Le anomalie cardiovascolari sono distinguibili nell’HFpEF?

Un insieme coerente di prove supporta la possibile esistenza di un modello specifico di anomalie cardiovascolari nell’HFpEF ( Figura 1 ). In 386 pazienti con HFpEF, sono stati riscontrati una massa ventricolare sinistra più ampia, una maggiore disfunzione sistolica e diastolica, un ingrandimento dell’atrio sinistro più significativo e una maggiore rigidità arteriosa rispetto ai controlli della stessa età e sesso e al gruppo iperteso.

Oltre alle anomalie del ventricolo sinistro, anche il ventricolo destro (RV) svolge un ruolo fondamentale nell’HFpEF in termini di stratificazione del rischio. Inoltre, anche la progressione della disfunzione ventricolare destra nel tempo è fortemente associata a esiti peggiori. Secondo uno studio recente, la progressione dell’allargamento del ventricolo destro e il deterioramento sistolico dell’HFpEF sono risultati associati a un aumento del 35% della mortalità per tutte le cause e a un aumento dell’85% della mortalità cardiovascolare. In particolare, i cambiamenti nella struttura e nella funzione del ventricolo destro hanno superato di gran lunga quelli osservati nel tempo nel LV.

> 1.4. La galassia HFpEF: fenotipizzazione e trattamento delle comorbidità

Uno dei principali problemi irrisolti riguardanti l’HFpEF è che il termine è stato utilizzato genericamente per definire tutti i casi di HF senza disfunzione sistolica approssimativa e facilmente riconoscibile. Questa frase ha portato negli anni ad etichettare come HFpEF diversi fenotipi che mostrano una grande eterogeneità nella presentazione clinica e soprattutto nella storia naturale. La necessità di classificare accuratamente questi pazienti deriva dal fallimento della stragrande maggioranza dei trattamenti utilizzati nell’HFrEF nell’influenzare allo stesso modo la storia naturale dell’HFpEF.

Lo studio TOPCAT ha utilizzato l’analisi delle classi latenti per raggruppare diversi sottogruppi di HFpEF in base alla presentazione clinica, ai livelli sierici di biomarcatori multipli, all’architettura e alla funzione ventricolare sinistra, alla rigidità arteriosa e agli esiti clinici. Secondo questo rapporto, sono stati identificati tre fenogruppi principali: 1) pazienti lievemente sintomatici con evidenza di ipertrofia del ventricolo sinistro e rigidità arteriosa; 2) anziani con fibrillazione atriale, ingrossamento atriale sinistro e aumento dei livelli sierici di biomarcatori dell’immunità innata e calcificazione vascolare; 3) pazienti con grave peggioramento clinico con obesità, insufficienza renale ed epatica ed elevati livelli di biomarcatori di attivazione infiammatoria.

I fenogruppi 2 e 3 hanno mostrato mortalità simile ed entrambi hanno ridotto la sopravvivenza, rispetto al fenogruppo 1. È interessante notare che il fenogruppo 3 è stato associato a una risposta più pronunciata allo spironolattone nel ridurre l’endpoint primario.

Seguendo queste premesse, è evidente la necessità di ulteriori ricerche con l’obiettivo di una fenotipizzazione ancora più precisa dell’HFpEF, al fine di consentire un approccio diagnostico e terapeutico personalizzato e tipo-specifico.

> 1,5. Studi clinici randomizzati sull’HFpEF: requiem per un funerale?

I dati dello studio EMPEROR riassumono i principali risultati dei più grandi studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo su questa condizione. Il risultato più interessante è la percentuale non trascurabile di decessi per cause non cardiache in quasi tutte le popolazioni studiate, che varia dal 6 al 7%.

Ciò è stato confermato anche da alcuni dati di registro che mostrano che la mortalità non cardiovascolare (in particolare per cancro, malattia renale cronica, sepsi e malattie respiratorie) rappresenta di gran lunga la più prevalente nell’HFpEF (62%), mentre ha un’importanza minore nell’HFrEF. Ciò supporta l’ipotesi secondo cui i principali fattori di progressione della malattia sono proprio le comorbilità non cardiovascolari.

Uno studio recentemente pubblicato ha utilizzato empagliflozin , un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2, una molecola originariamente utilizzata nel trattamento del diabete mellito di tipo 2. Tuttavia è necessario un chiarimento. In primo luogo, gli studi sull’HFpEF differiscono notevolmente nel cut-off della frazione di eiezione utilizzato, nel follow-up e nei criteri di inclusione/esclusione. Ciò potrebbe aver portato a differenze nei risultati tra questi studi.

Inoltre, l’endpoint primario (composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco) era dovuto principalmente alla riduzione del numero di ospedalizzazioni nel gruppo trattato con empagliflozin senza una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause. Ciò implica che, sebbene questo studio rappresenti un punto di svolta nella storia di questa malattia, empagliflozin rappresenta solo un freno alla progressione della malattia senza costituire una cura definitiva.