| Riepilogo |
Il prurito uremico è uno dei sintomi più comuni e fastidiosi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale. La maggior parte dei pazienti con prurito uremico presenta un decorso prolungato e recidivante e un significativo deterioramento della qualità della vita.
La fisiopatologia del prurito uremico non è completamente compresa. È stata implicata una complessa interazione tra la biologia della pelle e il sistema nervoso e immunitario, che coinvolge diversi mediatori infiammatori, neurotrasmettitori e oppioidi.
I risultati del trattamento del prurito uremico sono spesso insoddisfacenti. Gli studi clinici sono stati per lo più su piccola scala e hanno riportato risultati incoerenti.
Prove recenti mostrano che gabapentinoidi, nalfurafina e difelikefalina sono efficaci nell’alleviare il prurito uremico nei pazienti in emodialisi.
Questa revisione fornisce una panoramica dell’epidemiologia e dei meccanismi proposti del prurito uremico, quindi evidenzia le manifestazioni e l’approccio clinico del prurito uremico. Vengono inoltre descritte le prove attuali relative alle opzioni terapeutiche, inclusi trattamenti topici, trattamento della malattia di base, fototerapia e trattamenti sistemici.
Con una migliore comprensione del prurito uremico, nel prossimo futuro si potranno prevedere ulteriori opzioni terapeutiche.
Il prurito uremico è una delle condizioni di comorbidità più comuni e dolorose nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e si verifica anche in pazienti con malattia renale cronica (CKD).
Il prurito uremico influisce in modo significativo su molteplici aspetti della qualità della vita, inclusi l’umore, il sonno e le relazioni sociali, ed è spesso refrattario al trattamento. Inoltre, nei pazienti con ESRD, una maggiore intensità del prurito è associata a una peggiore sopravvivenza del paziente e a maggiori fallimenti della tecnica di dialisi peritoneale (PD).
In questa revisione, riassumiamo le attuali conoscenze su epidemiologia, fisiopatologia, presentazione clinica, approccio clinico e trattamento del prurito uremico.
A causa delle varie definizioni di prurito uremico utilizzate in letteratura, abbiamo definito il prurito uremico come sintomi di prurito cronico secondari alla ridotta funzionalità renale.
Sono stati revisionati gli articoli che riportavano studi sul prurito secondario a ESRD o CKD. Per la fisiopatologia e il trattamento di altre malattie pruriginose, rimandiamo i lettori ad altri articoli di revisione.
| Epidemiologia |
La prevalenza del prurito uremico varia a seconda del Paese, della modalità di dialisi, dell’unità di dialisi e della popolazione in studio.
Il prurito uremico colpisce dal 25% al 62% dei pazienti trattati con PD e dal 38% all’84% dei pazienti sottoposti a emodialisi (HD).
In un’indagine internazionale condotta tra il 1996 e il 2015, la prevalenza del fastidioso prurito uremico nei pazienti in HD è gradualmente diminuita dal 28% al 18%. Tuttavia, i confronti tra pazienti HD e pazienti PD riguardo alla prevalenza e alla gravità del prurito uremico rimangono inconsistenti.
| Fisiopatologia |
La fisiopatologia del prurito uremico non è stata completamente chiarita. Lungo la via sensoriale del prurito , le origini proposte sono state classificate come segue:
1) pruritocettivo: indotto da pruritogeni nella pelle, ad esempio dermatite allergica da contatto;
2) neuropatico: derivante da una patologia della via di conduzione afferente del sistema nervoso centrale e periferico, ad esempio correlata alla sclerosi multipla;
3) neurogeno: originato dal sistema nervoso senza danno neurale, ad esempio prurito indotto da oppioidi;
4) psicogeno: dovuto a cause psichiatriche e psicosomatiche senza problemi organici, ad esempio parassitofobia .
Il meccanismo del prurito uremico può comportare interazioni complesse da più di un’origine proposta.
L’umidità della pelle è inferiore nei pazienti in dialisi e la pelle secca è molto comune nei pazienti con prurito uremico.
I pazienti in dialisi con prurito uremico hanno mostrato livelli inferiori di idratazione dello strato corneo rispetto ai pazienti senza prurito, mentre alcuni studi non hanno trovato alcuna associazione tra prurito e idratazione cutanea o perdita di acqua transepidermica. Non è chiaro se ci siano più mastociti nella pelle dei pazienti con prurito uremico.
Alcuni studi hanno riportato che il numero di mastociti dermici nei pazienti con MH è significativamente più alto di quello dei controlli sani, mentre un altro rapporto non ha mostrato alcuna relazione tra l’entità del prurito, il numero di mastociti nella pelle o il livello di istamina nel plasma. . nei pazienti in dialisi.
Anche gli ioni bivalenti, i prodotti del fosfato di calcio, l’iperparatiroidismo e la neuropatia uremica sono stati implicati nel prurito uremico.
I risultati del nostro studio precedente e quelli di altri hanno identificato l’adeguatezza della dialisi come un predittore indipendente della gravità del prurito nei pazienti in HD, suggerendo che l’eliminazione delle sostanze pruritogene potrebbe influenzare la gravità del prurito.
La disregolazione immunitaria gioca un ruolo fondamentale nella fisiopatologia del prurito uremico. Rispetto ai pazienti senza prurito, quelli con prurito uremico mostrano livelli più elevati di proteina C-reattiva e diversi mediatori dell’infiammazione, come istamina, interleuchina (IL)-2 e IL-6.
È stato segnalato che la morfina scatena il prurito, suggerendo che il sistema oppioide è coinvolto nel meccanismo del prurito uremico. Inoltre, un agonista selettivo del recettore κ-oppioide limitato perifericamente ha mostrato un effetto antipruriginoso significativo in un recente studio condotto su pazienti con MH.
| Presentazione clinica |
I pazienti che soffrono di prurito uremico spesso avvertono prurito quotidianamente o quasi quotidianamente. Il prurito può colpire tutte le aree del corpo, interessando più del 25% della superficie corporea in più della metà dei pazienti con prurito uremico.
Il decorso è altalenante e prolungato, di solito dura più di un anno.
I pazienti con prurito uremico spesso presentano prurito in assenza di un rash cutaneo primario. Tuttavia, il circolo vizioso di prurito e grattamento può portare a cambiamenti secondari della pelle, come escoriazioni, prurigo nodularis, lichen simplex o eczema non specifico.
| Approccio clinico |
Il primo passo per controllare il prurito nei pazienti con funzionalità renale ridotta è una diagnosi accurata. Oltre al prurito uremico, i pazienti in dialisi e con insufficienza renale cronica possono presentare diverse malattie cutanee pruriginose, come la scabbia, la dermatite atopica e le allergie ai farmaci.
Un’anamnesi dettagliata e un esame della pelle sono fondamentali per una diagnosi corretta. Cause diverse dal prurito uremico dovrebbero essere prese in considerazione se si è verificata una condizione di prurito cutaneo prima dell’insorgenza della malattia renale.
Se il prurito è limitato ad aree localizzate o si esacerba in un breve periodo, dovrebbero essere valutate le esposizioni o i fattori aggravanti .
Un’attenta revisione dell’anamnesi farmacologica del paziente può escludere prurito correlato al farmaco o reazioni di ipersensibilità correlate al farmaco. Se l’esame cutaneo rivela eruzioni cutanee primarie, come pomfi, eruzioni morbilliformi o bolle, nella diagnosi differenziale devono essere incluse altre malattie dermatologiche.
Una biopsia cutanea generalmente non è necessaria per la diagnosi di prurito uremico. Studi di laboratorio e di imaging possono essere presi in considerazione per i pazienti con manifestazioni che suggeriscono altre cause di prurito cutaneo, come ipertiroidismo o linfoma cutaneo a cellule T.
| Trattamenti |
Il prurito uremico è spesso refrattario a più trattamenti. Tuttavia, molti studi sul trattamento del prurito uremico negli ultimi anni hanno fatto luce su questa malattia intrattabile.
| Trattamenti topici |
> Idratanti
Un’alta percentuale di pazienti con prurito uremico presenta la pelle secca. Mantenere un’adeguata idratazione della pelle è la pietra angolare del trattamento antiprurito.
In uno studio non controllato, 16 pazienti su 21 in dialisi con prurito uremico hanno riportato una riduzione della gravità del prurito dopo 1 settimana di uso regolare di emollienti.
> Steroidi
Circa il 10% dei medici prescrive steroidi topici come trattamento di prima linea per il prurito uremico nei pazienti con HD, ma nessuno studio ha valutato la loro efficacia.
Poiché la microinfiammazione gioca un ruolo importante nella patogenesi del prurito uremico, gli steroidi topici possono fornire effetti antiprurito contro il prurito uremico, specialmente nelle aree cutanee con eczema secondario indotto dal grattamento o infiammazione manifesta. Tuttavia, poiché il prurito uremico colpisce tipicamente un’ampia percentuale della superficie corporea, l’uso di potenti steroidi topici su ampie aree della pelle può provocare un assorbimento sistemico ed effetti cutanei avversi, come atrofia cutanea e follicolite.
Gli steroidi topici dovrebbero essere prescritti con cautela e i pazienti dovrebbero essere istruiti su come usarli correttamente.
> Capsaicina
La capsaicina, il composto attivo del peperoncino , impoverisce la sostanza neuropeptidica P dai terminali nervosi sensoriali della pelle e blocca la conduzione del dolore e del prurito.
La capsaicina topica è stata utilizzata per alleviare il prurito, soprattutto negli stati di prurito neuropatico, come il prurito post-erpetico, il prurito brachioradiale e la notalgia parestetica.
Due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con crossover (RCT) su pazienti affetti da MH hanno dimostrato che la crema alla capsaicina allo 0,025% era significativamente più efficace nell’alleviare il prurito uremico rispetto al placebo. Gli effetti collaterali più comuni sono bruciore locale, pizzicore ed eritema nel sito di applicazione.
> Inibitori della calcineurina
Gli inibitori topici della calcineurina, inclusi tacrolimus e pimecrolimus, inibiscono selettivamente la calcineurina e quindi prevengono la trascrizione di IL-2 e di altre citochine nelle cellule T.
Gli inibitori topici della calcineurina sono stati utilizzati nei disturbi infiammatori della pelle.
In uno studio non controllato su 25 pazienti in dialisi, Kuypers et al. hanno dimostrato che l’unguento a base di tacrolimus riduce significativamente la gravità del prurito uremico dopo 6 settimane. Tuttavia, in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane su 22 pazienti con MH, Duque et al. hanno dimostrato che l’unguento di tacrolimus allo 0,1% non era più efficace del placebo nell’alleviare il prurito uremico.
> Pramoxina
La pramoxina è un anestetico locale topico con un potenziale effetto antipruriginoso che interferisce con la trasmissione degli impulsi lungo le fibre nervose sensoriali.
In uno studio randomizzato in doppio cieco su 28 pazienti con MH, Young et al. hanno riferito che una lozione contenente l’1% di pramoxina era più efficace della lozione di controllo nel ridurre l’intensità del prurito uremico.
> Acido gamma-linolenico
L’acido gamma-linolenico è un acido grasso essenziale presente in alcuni oli di semi vegetali che fornisce un potenziale sollievo dal prurito attraverso effetti antinfiammatori locali o immunoregolatori.
In uno studio randomizzato crossover in doppio cieco su 17 pazienti in dialisi, Chen et al. hanno dimostrato che una crema contenente il 2,2% di acido gamma-linolenico era più efficace della crema di controllo nell’alleviare il prurito uremico.
> Cannabinoidi
I cannabinoidi sono composti chimici derivati dalla cannabis e hanno un potenziale terapeutico in diverse malattie, compreso il prurito cronico.
In uno studio non controllato su 23 pazienti con MH, una crema topica contenente endocannabinoidi (N-acetiletanolamina e N-palmitoiletanolamina) ha eliminato completamente il prurito nel 38,1% dei pazienti e ha ridotto significativamente la xerosi dopo 3 settimane di trattamento.
| Trattamento della malattia di base |
> Ottimizzazione della dose e della modalità di dialisi
Ottimizzando la dose dialitica e aumentando la clearance delle molecole intermedie si potrebbero eliminare sostanze più pruritogene e diminuire la gravità del prurito; tuttavia, non esiste un obiettivo dialitico standard o una modalità dialitica per i sintomi del prurito.
In uno studio di intervento su 22 pazienti HD con prurito uremico, Hiroshige et al. hanno riferito che il 78% dei pazienti ha avuto una riduzione significativa della gravità del prurito dopo aver aumentato il Kt/V (la valutazione della dose di dialisi) da 1,08 a 1,19, mentre solo l’8% dei pazienti che hanno continuato con la stessa dose di dialisi ha avuto una riduzione della gravità del prurito.
Nel nostro studio di coorte di 5 anni su 111 pazienti HD, abbiamo riscontrato che un target Kt/V ≥ 1,5, che era leggermente superiore allo standard di ≥ 1,4, riduceva l’intensità del prurito uremico.
In un altro studio di coorte di 2 anni su 85 pazienti con malattia di Parkinson, abbiamo riscontrato che un Kt/V totale settimanale ≥ 1,88, che era superiore allo standard ≥ 1,7, era associato a una minore intensità di prurito uremico.
> Controllo dell’iperparatiroidismo
In una serie di casi di 37 pazienti in dialisi con prurito uremico e iperparatiroidismo, Chou et al. hanno riscontrato un’intensità del prurito significativamente ridotta 1 settimana dopo la paratiroidectomia.
In un RCT in aperto di 36 settimane su 82 pazienti HD con iperparatiroidismo, El-Shafey et al. hanno riportato un migliore sollievo dalla gravità del prurito nei pazienti trattati con cinacalcet, un recettore sensibile al calcio che ha come bersaglio i calcimimetici nelle cellule paratiroidee, rispetto a quelli trattati con terapia convenzionale con vitamina D e chelanti del fosfato.
Attualmente, la paratiroidectomia o il cinacalcet dovrebbero essere considerati solo in base alla gravità dell’iperparatiroidismo e non come trattamento standard per il prurito uremico.
> Trapianto di rene
Un trapianto di rene riuscito dovrebbe essere in grado di curare il prurito uremico, poiché un innesto di rene funzionale allevia lo stato uremico. Tuttavia, un numero considerevole di pazienti sottoposti a trapianto di rene con una buona funzionalità del trapianto presenta ancora prurito cronico.
> Fototerapia
La fototerapia ultravioletta (UV) è efficace per diverse condizioni della pelle ed è meglio tollerata rispetto a molti trattamenti sistemici.
In un RCT di 4 settimane su pazienti in HD con prurito intrattabile, la fototerapia UVB a banda larga ha mostrato effetti antiprurito migliori rispetto alla fototerapia UVA. Nonostante le preoccupazioni sulla fotocarcinogenesi, non è stato riportato che la fototerapia UVB aumenti il rischio di cancro della pelle non melanoma e di melanoma cutaneo in pazienti con prurito uremico.
| Trattamenti sistemici |
> Gabapentinoidi
I gabapentinoidi, inclusi gabapentin e pregabalin, si legano ai canali del calcio voltaggio-dipendenti per ridurre il rilascio di neurotrasmettitori e sono utilizzati per il trattamento della nevralgia posterpetica, del dolore neuropatico e della fibromialgia.
In una meta-analisi di cinque studi randomizzati con 297 pazienti in HD, è stato riscontrato un beneficio significativo a favore dei gabapentinoidi rispetto al placebo nel ridurre il grado di prurito uremico. Inoltre, una meta-analisi di cinque studi randomizzati con 220 pazienti HD ha mostrato una migliore riduzione dell’intensità del prurito negli utilizzatori di gabapentinoidi rispetto agli utilizzatori di antistaminici.
In uno studio randomizzato in singolo cieco su 90 pazienti HD, pregabalin è risultato più efficace nel ridurre la gravità del prurito uremico rispetto alla doxepina. In un RCT crossover di 50 pazienti HD, gabapentin e pregabalin hanno mostrato effetti antipruriginosi simili. Sonnolenza e vertigini sono effetti avversi comuni dei gabapentinoidi ed è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
> Antagonisti e agonisti degli oppioidi
I recettori centrali degli oppioidi μ sono coinvolti nell’elaborazione della sensazione di prurito e l’attivazione dei recettori centrali degli oppioidi κ antagonizza il processo di sviluppo del prurito mediato dai recettori μ degli oppioidi. Pertanto, gli antagonisti dei recettori μ-oppioidi e gli agonisti dei recettori κ-oppioidi sono stati utilizzati nel trattamento delle malattie cutanee pruriginose, come la prurigo nodulare, il prurito colestatico e il prurito uremico.
RCT in doppio cieco sull’effetto antiprurito del naltrexone, un antagonista del recettore μ-oppioide, hanno mostrato risultati contrastanti nei pazienti in dialisi. In un RCT crossover di 15 pazienti con MH, Peer et al. hanno dimostrato che l’uso di naltrexone 50 mg al giorno per 1 settimana ha migliorato significativamente il prurito uremico rispetto al placebo.
> Antistaminici, stabilizzatori dei mastociti e antagonisti dei recettori dei leucotrieni
Gli antistaminici orali sono i farmaci più frequentemente prescritti per il prurito uremico, ma pochi studi hanno valutato la loro efficacia sul prurito uremico.
In uno studio non controllato su cinque pazienti HD con prurito uremico grave, tutti i pazienti hanno avuto una riduzione significativa dell’intensità del prurito dopo aver ricevuto ketotifene per 8 settimane.
In uno studio randomizzato in doppio cieco di 8 settimane su 62 pazienti HD con prurito, il cromolin sodico ha mostrato una maggiore riduzione della gravità del prurito rispetto al placebo.
In uno studio randomizzato in doppio cieco su 80 pazienti HD con prurito cronico, la riduzione della gravità del prurito è stata maggiore nei pazienti che hanno ricevuto montelukast per 30 giorni rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.
> Carbone attivo orale
Il carbone attivo viene utilizzato come adsorbente intestinale non selettivo per alcuni tipi di veleni. Uno studio randomizzato crossover in doppio cieco condotto su 11 pazienti ha dimostrato che 6 g di carbone attivo orale assunti quotidianamente per 8 settimane erano più efficaci nell’alleviare il prurito e nel risolvere le lesioni cutanee indotte da graffi rispetto al destrosio placebo.
È stato riportato che l’AST-120, un adsorbente orale a base di carbone attivo utilizzato per trattare i sintomi uremici e posticipare l’inizio della dialisi, allevia il prurito nei pazienti in HD con prurito generalizzato. I sintomi gastrointestinali, come costipazione, nausea e gonfiore, sono effetti collaterali del carbone attivo orale.
> Colestiramina
La colestiramina è una resina non assorbibile utilizzata per il trattamento dell’iperlipidemia e del prurito in pazienti con malattia epatica cronica e ostruzione biliare.
In un primo studio randomizzato in doppio cieco su 10 pazienti con MH, Silverberg et al. hanno dimostrato che il prurito uremico è migliorato significativamente in quattro pazienti su cinque che utilizzavano colestiramina 5 g due volte al giorno rispetto al miglioramento osservato solo in uno su cinque pazienti nel gruppo placebo.
> Prodotti biologici
L’IL-31 sierica è positivamente associata al prurito e può svolgere un ruolo critico nel prurito uremico.
Nemolizumab, un anticorpo contro il recettore A dell’IL-31, ha dimostrato di ridurre la gravità del prurito nei pazienti con dermatite atopica. Tuttavia, uno studio randomizzato di fase II in doppio cieco che confrontava nemolizumab con placebo non ha mostrato differenze significative nell’intensità del prurito tra i pazienti HD con prurito uremico.
Dupilumab, un anticorpo monoclonale umano che blocca IL-4 e IL-13, è stato approvato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave. In un case report e in una serie di casi, dupilumab ha ridotto significativamente il prurito uremico nei pazienti con insufficienza renale cronica e dialisi.
> Talidomide
È stato dimostrato che la talidomide possiede proprietà sedative, immunomodulanti e antiangiogeniche.
In uno studio randomizzato crossover in doppio cieco di 29 pazienti HD con prurito uremico refrattario, Silva et al. hanno dimostrato l’efficacia antiprurito della talidomide, poiché il 55,6% degli utilizzatori di talidomide aveva ridotto l’intensità del prurito rispetto al 13,3% degli utilizzatori del placebo.
Tuttavia, i benefici e i rischi devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con talidomide a causa dei suoi potenziali effetti collaterali, tra cui teratogenicità, neuropatia periferica, costipazione e sedazione.
> Sertralina
La sertralina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, viene utilizzata per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, del disturbo di panico, del disturbo ossessivo-compulsivo e del disturbo da stress post-traumatico.
In uno studio di coorte retrospettivo su 17 pazienti con prurito correlato agli stadi avanzati della malattia renale cronica, i pazienti hanno ridotto la gravità del prurito dopo aver utilizzato la sertralina per una durata mediana di 5,1 settimane.
In un RCT in doppio cieco che confrontava la sertralina con il placebo in pazienti HD con prurito uremico, entrambi i gruppi hanno mostrato una riduzione dell’intensità del prurito. Le reazioni avverse comuni della sertralina comprendono nausea, tremori e sonnolenza.
| Conclusioni |
Sono importanti la corretta valutazione e diagnosi, l’ottimizzazione dei profili metabolici e dei regimi di dialisi, un’adeguata cura e protezione della pelle, la selezione di farmaci topici e orali appropriati e il monitoraggio degli effetti collaterali dei farmaci. nel trattamento del prurito uremico.
Prove recenti mostrano che gabapentinoidi, nalfurafina e difelikefalina sono efficaci nell’alleviare il prurito uremico nei pazienti con MH.
Anche gli steroidi topici, la capsaicina topica, la fototerapia, gli antistaminici, gli stabilizzatori dei mastociti, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni, il carbone attivo e l’ottimizzazione della dose e della modalità di dialisi possono essere opzioni terapeutiche, sebbene siano necessarie. più risultati dei test.
Con una migliore comprensione della fisiopatologia del prurito e studi clinici aggiornati, ci si possono aspettare più opzioni terapeutiche per il prurito uremico.
