Il SARS-CoV-2, responsabile della pandemia di COVID-19, causa un’infiammazione polmonare che progredisce fino a diventare una tempesta di citochine nei casi più gravi. Lo spettro delle malattie provocate è molto ampio e spesso il sistema emostatico risulta compromesso.
Una grave infiammazione polmonare può scatenare una trombosi precocemente nel corso della malattia e vi è un’elevata incidenza di tromboembolia venosa (TEV) nei pazienti ospedalizzati, in particolare in quelli con malattia grave.
L’ipercoagulabilità dovuta a una grave polmonite virale non è una novità. Questa maggiore incidenza di TEV nei pazienti con COVID-19 è simile a quella osservata nei pazienti con altre polmoniti epidemiche da coronavirus, tra cui la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS). Tuttavia, il rischio di sviluppare TEV a causa dell’influenza H1N1 è 18 volte maggiore.
I pazienti con polmonite da COVID-19 presentano anomalie della coagulazione, più comunemente livelli elevati di fibrinogeno e D-dimero, spesso con lieve trombocitopenia.
Elevati livelli di D-dimero sono stati associati a un tasso di mortalità più elevato. Nei pazienti più gravi si può sviluppare una coagulopatia intravascolare disseminata (DIC) che, a differenza della classica DIC dovuta a sepsi o trauma, nel Covid-19 il prolungamento dei tempi di coagulazione è minimo, la trombocitopenia è lieve, l’ipofibrinogemia è rara e i risultati di laboratorio supportano l’iperfibrinolisi è rara. Coagulopatia associata a COVID-19 è il termine usato per descrivere questo spettro di cambiamenti della coagulazione.
Qui discuteremo ciò che è noto sui cambiamenti associati a COVID-19 nella conta piastrinica, negli stati di attivazione e di produzione; Esamineremo l’associazione di questi parametri piastrinici con gli esiti di questa malattia. Inoltre, esamineremo i cambiamenti prevalentemente procoagulanti osservati durante l’infezione e la loro associazione con la mortalità.
| piastrine |
La trombocitopenia viene rilevata nel 5–41,7% dei pazienti con COVID-19 (l’incidenza varia a seconda della gravità della malattia) ed è solitamente lieve anche nei casi più gravi. La rara trombocitopenia grave è solitamente associata a malattie come la porpora trombocitopenica immune.
Una meta-analisi di 7.613 pazienti affetti da COVID-19 ha rivelato che maggiore è la gravità della malattia, minore è la conta piastrinica. Inoltre, i non sopravvissuti avevano una conta piastrinica molto più bassa rispetto ai sopravvissuti. Tuttavia, non tutti gli studi possono confermare il valore del numero di piastrine come predittore di mortalità.
Gli autori affermano che le piastrine svolgono un ruolo importante nella segnalazione infiammatoria e nella risposta infettiva. Combinando le funzioni trombotiche e di reclutamento immunitario, le piastrine possono aiutare a focalizzare l’emostasi e le risposte immunitarie contro potenziali agenti infettivi per prevenire l’invasione microbica. Le interazioni tra cellule endoteliali, piastrine e leucociti svolgono un ruolo fondamentale nell’effetto procoagulante delle infezioni virali.
Sono stati postulati diversi meccanismi di trombocitopenia associata a COVID-19 . Ciò potrebbe essere puramente correlato al consumo, correlato al danno endoteliale e alla formazione di aggregati piastrinici nei polmoni, ma anche la soppressione del midollo e la clearance immunitaria potrebbero contribuire.
Alcuni autori hanno dimostrato che i pazienti COVID-19 con trombocitopenia avevano un volume piastrinico medio (MPV) significativamente più elevato rispetto ai pazienti COVID-19 con conta piastrinica normale. Le piastrine più grandi hanno un potenziale emostatico maggiore, legano più fibrinogeno e hanno livelli più elevati di fosforilazione dopo la stimolazione della trombina rispetto alle piastrine più piccole. Nei dati preliminari del nostro ospedale, è stato riscontrato che i pazienti COVID-19 avevano un MPV maggiore rispetto ai pazienti critici non COVID-19 abbinati alla conta piastrinica.
Le piastrine reticolate sono piastrine immature con un elevato contenuto di granuli, mRNA residuo e MPV aumentato rispetto alle piastrine circolanti più vecchie. Negli adulti sani con conta piastrinica normale, la frazione relativa delle piastrine immature (IPP), note anche come piastrine reticolate, varia tra il 3,3 e l’8,6%. Le piastrine più giovani mostrano livelli di attivazione più elevati, quindi promuovono più facilmente la formazione di aggregati piastrinici.
La conta piastrinica reticolata è positivamente associata al rischio cardiovascolare e alla mortalità.
Nel nostro ospedale si riscontra un trend significativo di IPF elevata nei pazienti affetti da COVID-19. Questi risultati suggeriscono che la malattia è associata ad un aumento della produzione di grandi piastrine immature. È interessante notare che l’aumento del numero di questo tipo di piastrine avviene anche in condizioni normali di conta piastrinica. Poiché è noto che le piastrine immature sono più funzionali, questo potrebbe essere un altro meccanismo per un aumento degli eventi di coagulazione.
È stato considerato un ruolo degli agenti antipiastrinici nella malattia COVID19, ma al momento non ci sono prove sufficienti per supportare questo trattamento. Soprattutto per i pazienti con trombocitopenia lieve, ciò comporterebbe anche un aumento del rischio di sanguinamento.
| Endotelio, fattore di von Willebrand e sangue del gruppo ABO |
La polmonite da COVID-19 è associata all’alterazione delle cellule endoteliali, all’espressione dei fattori tissutali e all’attivazione della cascata della coagulazione.
Queste risposte peggiorano l’ossigenazione e l’ipossia locale stabilisce un feedback tromboinfiammatorio positivo dannoso . Il danno endoteliale diretto da parte del virus e/o l’attivazione endoteliale da parte delle citochine rilasciate durante l’infezione da COVID-19 sono possibili meccanismi di trombosi.
Le cellule endoteliali attivate o danneggiate rilasciano multimeri di fattore di von Willebrand (VWF) di peso molecolare estremamente elevato. Multimeri di VWF ultragrandi possono legarsi spontaneamente alle piastrine e causare microtrombosi. Secondo uno studio dell’ospedale Yale New Haven, i marcatori di attivazione delle cellule endoteliali e delle piastrine (antigene VWF, P-selettina e trombomodulina solubile) erano significativamente elevati nei pazienti COVID-19 nell’unità di terapia intensiva (ICU) rispetto ai pazienti che erano non in terapia intensiva.
In uno studio sulla distribuzione dei gruppi sanguigni ABO in 2.173 pazienti affetti da COVID-19, le persone del gruppo A avevano maggiori probabilità di avere la malattia COVID-19 sintomatica, mentre le persone del gruppo O avevano meno probabilità di avere la malattia COVID-19 sintomatica. Tuttavia, questa associazione non è universalmente identificata.
Questo studio ha confermato anche un effetto protettivo nel gruppo sanguigno O rispetto ad altri gruppi sanguigni. Ciò potrebbe essere dovuto a livelli elevati di VWF negli individui non del gruppo O, che predispongono a eventi tromboembolici.
| Coagulazione |
I pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 hanno spesso livelli elevati di fibrinogeno e D-dimero.
Il marcato aumento di quest’ultima sembra riflettere l’attivazione della coagulazione da parte della viremia e della tempesta di citochine, ma altre possibili cause sono la superinfezione e la disfunzione d’organo. Livelli di D-dimero in aumento temporaneo indicano la gravità progressiva dell’infezione e possono essere utilizzati come predittore della necessità di cure intensive più aggressive.
Diversi studi hanno dimostrato che elevati valori di D-dimero al momento del ricovero erano associati ad un aumento della mortalità. Tutti questi dati hanno portato l’International Thrombosis and Hemostasis Association a suggerire per la coagulopatia da COVID-19 che i pazienti che presentano un aumento di D-dimeri da 3 a 4 volte dovrebbero essere presi in considerazione per il ricovero ospedaliero, anche in assenza di altri sintomi gravi .
Analisi viscoelastica: il COVID-19 è associato a un profilo ipercoagulabile, che influenza principalmente la cinetica di formazione del coagulo e la forza del coagulo. La coagulopatia da COVID-19 è in qualche modo simile alla coagulazione intravascolare disseminata indotta dalla sepsi, che tipicamente si presenta con una fibrinolisi soppressa. Tuttavia, rispetto alla DIC associata alla sepsi, i livelli di D-dimero sono spesso significativamente elevati nel COVID-19.
Diversi studi raccomandano l’eparina a basso peso molecolare come dose profilattica per tutti i pazienti ospedalizzati con COVID-19 nonostante test di coagulazione anormali in assenza di sanguinamento attivo. Va notato che l’anticoagulazione terapeutica è associata ad un aumento del sanguinamento.
Sebbene il sanguinamento sia raro nel contesto COVID-19, la terapia trasfusionale non dovrebbe essere istituita esclusivamente sulla base dei risultati di laboratorio ma dovrebbe essere riservata ai soggetti con sanguinamento attivo, che richiedono una procedura invasiva o che presentano un alto rischio di complicanze emorragiche.
| Conclusioni |
Le prove attualmente disponibili suggeriscono che la coagulopatia da COVID-19 rappresenta una combinazione di consumo piastrinico polmonare localizzato, DIC di basso grado e, in modo variabile, una microangiopatia trombotica.
Livelli elevati di VWF e trombomodulina solubile implicano un endotelio attivato o danneggiato, come osservato istologicamente negli studi autoptici. Si potrebbe prevedere che l’endotelio danneggiato comporterebbe il rilascio di multimeri VWF ultragrandi in grado di interagire con le piastrine, portando all’attivazione piastrinica, a microtrombi e al consumo.
La risposta omeostatica al consumo di piastrine è l’aumento della produzione di piastrine con aumento dell’IPF. Questa risposta compensatoria è robusta nel COVID-19 e può essere sproporzionata rispetto al grado di trombocitopenia, con MPV e FPI elevati anche nei pazienti COVID-19 con conta piastrinica normale.
Nonostante il gran numero di pubblicazioni incentrate sui cambiamenti emostatici associati a COVID-19, va notato che tutti i disturbi infettivi gravi sono associati a cambiamenti nei valori di laboratorio dell’emostasi, nonché a eventi trombotici ed emorragici. .
Sono necessari continui studi controllati per orientare il miglior trattamento per i pazienti e chiarire meglio il ruolo svolto dalle piastrine nella fisiopatologia del COVID-19.
