Koagulopathie im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion

SARS-CoV-2, verantwortlich für die COVID-19-Pandemie, verursacht eine Lungenentzündung, die in den schwersten Fällen zu einem Zytokinsturm führt. Das Spektrum der verursachten Krankheiten ist sehr breit, wobei das hämostatische System häufig beeinträchtigt ist.

Schwere Lungenentzündungen können früh im Krankheitsverlauf eine Thrombose auslösen, und bei Krankenhauspatienten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Erkrankung, kommt es häufig zu venösen Thromboembolien (VTE).

Hyperkoagulabilität aufgrund einer schweren Viruspneumonie ist nicht neu. Diese erhöhte Inzidenz von VTE bei Patienten mit COVID-19 ähnelt der bei Patienten mit anderen epidemischen Coronavirus-Pneumonien, einschließlich schwerem akuten respiratorischen Syndrom (SARS) und Middle East Respiratory Syndrome (MERS), beobachteten Häufigkeit. Allerdings ist das Risiko, eine VTE aufgrund der H1N1-Influenza zu entwickeln, 18-mal höher.

Patienten mit COVID-19-Pneumonie weisen Gerinnungsstörungen auf, am häufigsten erhöhte Fibrinogen- und D-Dimer-Spiegel, häufig mit leichter Thrombozytopenie.

Erhöhte D-Dimer-Werte wurden mit einer höheren Sterblichkeitsrate in Verbindung gebracht. Bei stärker betroffenen Patienten kann sich eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC) entwickeln, die im Gegensatz zur klassischen DIC aufgrund von Sepsis oder Trauma bei Covid-19 die Gerinnungszeiten minimal verlängert, Thrombozytopenie mild ist, Hypofibrinogenämie selten ist und die Laborergebnisse bestätigen Hyperfibrinolyse ist selten. Als COVID-19-assoziierte Koagulopathie wird dieses Spektrum an Gerinnungsveränderungen bezeichnet.

Hier werden wir diskutieren, was über COVID-19-bedingte Veränderungen der Thrombozytenzahl, der Aktivierungs- und Produktionszustände bekannt ist. Wir werden den Zusammenhang dieser Thrombozytenparameter mit den Folgen dieser Krankheit untersuchen. Darüber hinaus werden wir die während der Infektion beobachteten vorwiegend prokoagulierenden Veränderungen und deren Zusammenhang mit der Mortalität untersuchen.

Eine Thrombozytopenie wird bei 5–41,7 % der Patienten mit COVID-19 festgestellt (die Inzidenz variiert je nach Schwere der Erkrankung) und verläuft in der Regel auch in den schwersten Fällen mild. Die seltene schwere Thrombozytopenie geht meist mit Erkrankungen wie der immunthrombozytopenischen Purpura einher.

Eine Metaanalyse von 7.613 Patienten mit COVID-19 ergab, dass die Thrombozytenzahl umso geringer ist, je schwerer die Erkrankung ist. Darüber hinaus hatten Nichtüberlebende viel niedrigere Blutplättchenzahlen als Überlebende. Allerdings können nicht alle Studien den Wert der Thrombozytenzahl als Prädiktor für die Mortalität bestätigen.  

Die Autoren erwähnen, dass Blutplättchen eine wichtige Rolle bei der Entzündungssignalisierung sowie der Infektionsreaktion spielen. Durch die Kombination von Thrombose- und Immunrekrutierungsfunktionen können Blutplättchen dazu beitragen, die Hämostase und Immunantworten gegen potenzielle Infektionserreger zu fokussieren, um eine mikrobielle Invasion zu verhindern. Wechselwirkungen zwischen Endothelzellen, Blutplättchen und Leukozyten spielen eine grundlegende Rolle bei der prokoagulatorischen Wirkung viraler Infektionen.

Es wurden mehrere Mechanismen einer COVID-19-assoziierten Thrombozytopenie postuliert . Dies könnte rein konsumbedingt sein und mit einer Endothelschädigung und der Bildung von Blutplättchenaggregaten in der Lunge zusammenhängen, aber auch eine Unterdrückung des Knochenmarks und eine Immunabwehr sind mögliche Ursachen.

Einige Autoren zeigten, dass COVID-19-Patienten mit Thrombozytopenie ein signifikant höheres mittleres Thrombozytenvolumen (MPV) aufwiesen als COVID-19-Patienten mit normalen Thrombozytenzahlen. Größere Blutplättchen haben ein größeres hämostatisches Potenzial, binden mehr Fibrinogen und weisen nach Thrombinstimulation einen höheren Phosphorylierungsgrad auf als kleinere Blutplättchen. In vorläufigen Daten unseres Krankenhauses wurde festgestellt, dass COVID-19-Patienten einen höheren MPV haben als kritisch erkrankte Nicht-COVID-19-Patienten mit vergleichbarer Thrombozytenzahl.

Vernetzte Blutplättchen sind unreife Blutplättchen mit einem hohen Granulatgehalt, restlicher mRNA und erhöhtem MPV im Vergleich zu älteren zirkulierenden Blutplättchen. Bei gesunden Erwachsenen mit normaler Blutplättchenzahl liegt der relative Anteil unreifer Blutplättchen (IPP), auch vernetzte Blutplättchen genannt, zwischen 3,3 und 8,6 %. Jüngere Blutplättchen weisen ein höheres Maß an Aktivierung auf und fördern daher leichter die Bildung von Blutplättchenaggregaten.

Die Zahl der retikulierten Blutplättchen ist positiv mit dem kardiovaskulären Risiko und der Mortalität verbunden.

In unserem Krankenhaus gibt es einen deutlichen Trend zu erhöhtem IPF bei Patienten mit COVID-19. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Krankheit mit einer erhöhten Produktion großer unreifer Blutplättchen einhergeht. Interessanterweise findet der Anstieg der Anzahl dieser Blutplättchen auch unter normalen Bedingungen der Blutplättchenzählung statt. Da unreife Blutplättchen bekanntermaßen funktioneller sind, könnte dies ein weiterer Mechanismus für vermehrte Gerinnungsereignisse sein.

Eine Rolle von Thrombozytenaggregationshemmern wurde bei der COVID-19-Erkrankung in Betracht gezogen, es gibt jedoch derzeit nicht genügend Beweise, um diese Behandlung zu unterstützen. Insbesondere bei Patienten mit leichter Thrombozytopenie wäre sogar ein erhöhtes Blutungsrisiko verbunden.

Eine COVID-19-Pneumonie ist mit einer Veränderung der Endothelzellen, der Gewebefaktorexpression und der Aktivierung der Gerinnungskaskade verbunden.

Diese Reaktionen verschlechtern die Sauerstoffversorgung und lokale Hypoxie führt zu einer schädlichen positiven thromboinflammatorischen Rückkopplung . Eine direkte Endothelschädigung durch das Virus und/oder eine Endothelaktivierung durch während einer COVID-19-Infektion freigesetzte Zytokine sind mögliche Mechanismen einer Thrombose.

Aktivierte oder beschädigte Endothelzellen setzen von Willebrand-Faktor (VWF)-Multimere mit ultrahohem Molekulargewicht frei. Ultragroße VWF-Multimere können sich spontan an Blutplättchen binden und Mikrothrombosen verursachen. Laut einer Studie des Yale New Haven Hospital waren Marker der Endothelzell- und Blutplättchenaktivierung (VWF-Antigen, P-Selectin und lösliches Thrombomodulin) bei COVID-19-Patienten auf der Intensivstation im Vergleich zu Patienten, die dies taten, signifikant erhöht nicht auf der Intensivstation.

In einer Studie zur ABO-Blutgruppenverteilung bei 2.173 COVID-19-Patienten war die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung bei Personen der Gruppe A höher, während bei Personen der Gruppe O die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung geringer war. Dieser Zusammenhang ist jedoch nicht allgemein anerkannt.

Diese Studie bestätigte auch eine schützende Wirkung bei Blutgruppe O im Vergleich zu anderen Blutgruppen. Dies könnte auf erhöhte VWF-Werte bei Personen außerhalb der Gruppe O zurückzuführen sein, die für thromboembolische Ereignisse prädisponieren.

Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden, weisen häufig erhöhte Fibrinogen- und D-Dimer-Werte auf.

Der deutliche Anstieg des letzteren scheint die Aktivierung der Gerinnung durch Virämie und Zytokinsturm widerzuspiegeln, aber Superinfektion und Organdysfunktion sind andere mögliche Ursachen. Vorübergehend steigende D-Dimer-Spiegel weisen auf die fortschreitende Schwere der Infektion hin und können als Prädiktor dafür verwendet werden, dass eine intensivere Intensivpflege erforderlich sein wird.

Mehrere Studien zeigten, dass hohe D-Dimer- Werte bei der Aufnahme mit einer erhöhten Mortalität verbunden waren. All diese Daten haben die International Thrombosis and Hemostasis Association dazu veranlasst, bei COVID-19-Koagulopathie vorzuschlagen, dass Patienten mit einem 3- bis 4-fachen Anstieg der D-Dimere für eine Krankenhauseinweisung in Betracht gezogen werden sollten, auch wenn keine anderen schwerwiegenden Symptome vorliegen .

Viskoelastische Analyse: COVID-19 ist mit einem hyperkoagulierbaren Profil verbunden, das sich hauptsächlich auf die Kinetik der Gerinnselbildung und die Gerinnselstärke auswirkt. Die COVID-19-Koagulopathie ähnelt in gewisser Weise der Sepsis-induzierten disseminierten intravaskulären Gerinnung, die typischerweise mit einer unterdrückten Fibrinolyse einhergeht. Im Vergleich zur Sepsis-assoziierten DIC sind die D-Dimer-Spiegel bei COVID-19 jedoch häufig deutlich erhöht.

Mehrere Studien empfehlen niedermolekulares Heparin in einer prophylaktischen Dosis für alle hospitalisierten Patienten mit COVID-19 trotz abnormaler Gerinnungstests und ohne aktive Blutung. Es ist zu beachten, dass eine therapeutische Antikoagulation mit einer verstärkten Blutung verbunden ist.

Während Blutungen bei COVID-19 selten sind, sollte eine Transfusionstherapie nicht ausschließlich auf der Grundlage von Laborergebnissen eingeleitet werden, sondern sollte Patienten mit aktiven Blutungen vorbehalten bleiben, die einen invasiven Eingriff benötigen oder bei denen ein hohes Risiko für hämorrhagische Komplikationen besteht.

Derzeit verfügbare Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die COVID-19-Koagulopathie eine Kombination aus lokalisiertem pulmonalem Thrombozytenverbrauch, niedriggradiger DIC und, unterschiedlich, einer thrombotischen Mikroangiopathie darstellt.

Erhöhte Werte von VWF und löslichem Thrombomodulin deuten auf ein aktiviertes oder beschädigtes Endothel hin, wie histologisch in Autopsiestudien beobachtet wurde. Es ist zu erwarten, dass beschädigtes Endothel zur Freisetzung ultragroßer VWF-Multimere führt, die mit Blutplättchen interagieren können, was zu Blutplättchenaktivierung, Mikrothromben und Verbrauch führt.

Die homöostatische Reaktion auf den Blutplättchenverbrauch ist eine erhöhte Blutplättchenproduktion mit erhöhtem IPF. Diese kompensatorische Reaktion ist bei COVID-19 robust und kann in keinem Verhältnis zum Grad der Thrombozytopenie stehen, wobei MPV und FPI selbst bei COVID-19-Patienten mit normalen Thrombozytenzahlen erhöht sind.

Trotz der Vielzahl an Veröffentlichungen, die sich mit hämostatischen Veränderungen im Zusammenhang mit COVID-19 befassen, ist zu beachten, dass alle schwerwiegenden Infektionserkrankungen mit Veränderungen der Blutstillungslaborwerte sowie thrombotischen und hämorrhagischen Ereignissen einhergehen. .

Es sind weitere kontrollierte Studien erforderlich, um die beste Behandlung für Patienten festzulegen und die Rolle der Blutplättchen in der Pathophysiologie von COVID-19 besser zu klären.