| Definizione di ittero |
L’ittero descrive la colorazione gialla della pelle, delle mucose e della sclera. I livelli normali di bilirubina sierica sono <0,99 mg/dl; l’ittero si manifesta clinicamente quando la bilirubina è > 1,99 mg/dl. Può significare una malattia epatobiliare o pancreatica che richiede indagini.
| Patologia e patogenesi |
Una comprensione del metabolismo e dell’eliminazione della bilirubina può aiutare nella gestione efficace dell’ittero. La maggior parte della bilirubina (80%) si forma dopo la degradazione dei globuli rossi. La durata tipica di un globulo rosso è di 120 giorni. Dopo questo periodo viene distrutto il sistema reticoloendoteliale. L’eme dell’emoglobina viene convertito in biliverdina e poi (non coniugato) in bilirubina.
La bilirubina circola nel sangue legata all’albumina fino a quando non viene assorbita dagli epatociti. All’interno dell’epatocita, la bilirubina è coniugata con l’acido glucuronico mediante la difosfato-uridina glucuronosiltransferasi, un prodotto solubile in acqua.
La bilirubina coniugata può essere escreta nella bile e quando passa nell’intestino, in cui viene assorbito solo il 2% della bilirubina, il resto viene degradato dagli enzimi batterici del colon per formare urobilinogeno. Una parte dell’urobilinogeno rientra nel fegato, ma circa il 90% viene convertito in stercobilinogeno, che viene escreto nelle feci.
Stabilire se l’iperbilirubinemia è dovuta alla bilirubina coniugata o non coniugata può rivelare dove il metabolismo o la clearance della bilirubina sono difettosi e quindi può fornire indizi sull’eziologia sottostante.
L’iperbilirubinemia non coniugata può derivare da un’eccessiva produzione di bilirubina, da un alterato assorbimento epatico o da anomalie della coniugazione della bilirubina. L’iperbilirubinemia coniugata può essere causata da danno epatocellulare, colestasi intraepatica o ostruzione.
| Studi per la diagnosi dell’ittero |
La diagnosi iniziale dei pazienti con ittero comprende un’accurata anamnesi ed un esame obiettivo.
> Storia
Chiedi:
- Insorgenza e durata dell’ittero:
- Sintomi associati (prurito, anoressia, feci pallide, steatorrea, urine scure, febbre, dolore addominale).
- Storia di obesità, sindrome metabolica e altri disturbi sistemici, condizioni come fibrosi cistica e malattia infiammatoria intestinale.
- Storia della droga (farmaci da prescrizione; droghe illecite).
- Storia familiare (ittero, malattie del fegato, cancro, anemia emolitica).
- Contesto sociale (consumo di alcol, occupazione).
- Fattori di rischio per l’epatite virale e l’HIV (contatti sessuali, trasfusioni di sangue, farmaci per via endovenosa, tatuaggi, paese di nascita, viaggi all’estero).
L’ esame obiettivo può rivelare segni di malattia epatica cronica, come:
- discoteca, leuconichia,
- eritema palmare,
- Contrattura di Dupuytren.
- lividi.
- segni di graffi,
- nevo del ragno,
- ginecomastia
- testa di medusa
- epatomegalia
- splenomegalia
- encefalopatia epatica
- ascite
Potrebbero anche esserci segni che suggeriscono malattie specifiche , come:
- iperpigmentazione (emocromatosi)
- Anelli di Kayser-Fleischer (malattia di Wilson)
- Xantomi tendinei, colangite biliare primitiva
- Segno di Courvoisier, che è più indicativo di tumore maligno del pancreas o della cistifellea (l’ittero associato a una cistifellea ingrossata e indolore è improbabile che sia causato da calcoli biliari).
| Ricerca |
> Analisi delle urine : può aiutare a determinare se l’iperbilirubinemia è coniugata o non coniugata poiché la bilirubina non coniugata è insolubile in acqua e non è rilevabile nelle urine. Tuttavia, se la bilirubina coniugata in eccesso non riesce a entrare nell’intestino (ad es. ittero ostruttivo), il 50-90% viene escreto nelle urine (diventa di colore scuro) ed è rilevabile all’analisi delle urine, mentre le feci sono pallide (poiché non contengono stercobilinogeno).
> Esami del sangue: comprendono un emocromo completo, la quantificazione della bilirubina coniugata (diretta) e non coniugata (indiretta) nel sangue e test di funzionalità epatica. Il pannello epatico di base comprende la misurazione della bilirubina totale, della fosfatasi alcalina, delle aminotransferasi, della gamma-glutamiltransferasi e dell’albumina sierica, nonché del tempo di protrombina. L’albumina sierica e il tempo di protrombina vengono utilizzati per indicare la funzione sintetica del fegato. Una bassa concentrazione di protrombina con un tempo di protrombina prolungato (a causa della riduzione della vitamina K) suggerisce un’insufficienza epatica.
In generale, i pazienti con ittero derivante da danno epatocellulare presentano un aumento sproporzionato delle aminotransferasi sieriche, rispetto ai processi colestatici , in cui avviene il contrario, cioè aumento della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamiltransferasi.
Anche il pattern delle aminotransferasi può essere importante; La steatoepatite alcolica è generalmente associata a valori più elevati di aspartato aminotransferasi (AST) rispetto a alanina aminotransferasi (ALT), mentre nell’epatite virale l’ALT è solitamente superiore all’AST. Tuttavia, il quadro è spesso contrastante e la distinzione non è sempre chiara.
A volte l’unica anomalia negli esami del sangue relativi alla funzionalità epatica è un’elevata concentrazione di bilirubina non coniugata , suggerendo un fegato e un albero biliare normali . La causa di questa iperbilirubinemia può essere un aumento dell’emolisi o disturbi ereditari del metabolismo della bilirubina, come nella sindrome di Gilbert.
In presenza di emolisi , il grado di iperbilirubinemia è relativamente lieve (tipicamente 3,98 mg/dl-5,96 mg/dl).
L’iperbilirubinemia coniugata isolata può essere causata dalle sindromi di Rotor e Define Johnson. Nei pazienti con test di funzionalità epatica alterati, devono essere prese in considerazione cause alternative di pigmentazione cutanea, come il morbo di Addison, l’anoressia nervosa, l’ingestione di cibi ricchi di ß-carotenemia o l’uso di prodotti abbronzanti spray.
Una sintesi delle informazioni provenienti dall’anamnesi, dall’esame e dagli esami di base delle urine e del sangue determina solitamente il passo successivo:
- Se si sospetta un ittero colestatico , il passo successivo è eseguire un’ecografia addominale per determinare se è presente una dilatazione biliare, che suggerisce un’ostruzione.
- Se si sospetta una lesione epatocellulare, il passo successivo è eseguire studi per individuare le cause epatiche. Ciò include test sierologici per l’epatite virale (A, B, C e, in alcuni pazienti, anche E), altri virus ( citomegalovirus , HIV, Epstein-Barr), anticorpi antimitocondriali (per la colangite biliare primitiva), immunoglobuline sieriche, anticorpi antinucleari, antimuscolare liscio e antimicrosomiale, epatico e renale (per l’epatite autoimmune), saturazione di ferritina e transferrina (per emocromatosi), ceruloplasmina sierica (per la malattia di Wilson), α1-antitripsina sierica (per deficit di α1-antitripsina) e α-fetoproteina (per tumore maligno del fegato).
- Se è presente un’iperbilirubinemia isolata , sono necessari i test α, tra cui la lattato deidrogenasi sierica, l’aptoglobina, il test Combo e lo striscio di sangue. Questi test aiutano a diagnosticare l’anemia emolitica.
- Imaging del fegato e dell’albero biliare : l’ecografia è generalmente la modalità di imaging iniziale di scelta per il sospetto ittero colestatico. È un metodo non invasivo, economico e ampiamente disponibile. Ha una sensibilità del 55-91% per rilevare i dotti biliari dilatati e l’ostruzione biliare. Può anche rilevare calcoli biliari e masse periampollari e fornire informazioni sull’ecostruttura e sulle caratteristiche dell’ipertensione portale.
- Se la causa della dilatazione biliare rimane poco chiara , è necessario un imaging dettagliato, quindi è possibile utilizzare la colangiopancreatografia con risonanza magnetica (MRCP). Questa tecnica non invasiva fornisce immagini ad alta risoluzione senza contrasto. La MRCP è comunemente utilizzata per confermare la coledocolitiasi, prima di intraprendere procedure più invasive come la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Le immagini di risonanza magnetica, con diverso contrasto e ponderazione nella diffusione, possono consentire la valutazione del parenchima epatico e caratterizzare le lesioni epatiche.
La tomografia computerizzata (TC) può rilevare in modo affidabile la dilatazione duttale ed è superiore agli ultrasuoni nel determinare la causa sottostante dell’ittero, in particolare nella visualizzazione del pancreas. Tuttavia, la TC comporta l’esposizione a radiazioni e agenti di contrasto nefrotossici mentre viene rilevato solo il 10% dei calcoli biliari.
L’ecografia endoscopica è una tecnica invasiva poiché, durante la gastroscopia, viene introdotta nel duodeno una sonda ecografica che fornisce informazioni dettagliate sull’albero biliare e sul pancreas. Consente biopsie e aspirazione con ago sottile ed è particolarmente utile per la stadiazione di tumori maligni periampollari.
L’ecografia intraduttale (IDUS) è una modalità di imaging più recente che prevede l’incannulazione del dotto biliare comune o del dotto pancreatico principale, utilizzando una minisonda, per visualizzare il dotto biliare e i dotti pancreatici.
Il passaggio del tubo può essere difficile se i dotti sono tortuosi, ma l’EID è più accurato dell’ERCP nel rilevare piccoli calcoli nei dotti dilatati e nel determinare la natura della stenosi del dotto biliare. In genere, le procedure più invasive, come l’ERCP, sono riservate agli interventi terapeutici, come la rimozione dei calcoli o la dilatazione della stenosi.
L’ERCP può essere utilizzato anche per ottenere tessuto dalla stenosi biliare per identificare la patologia maligna. Ha una morbilità associata del 3% e una mortalità dello 0,2%. Le complicanze più comuni sono sanguinamento, colangite e pancreatite. In particolare nei casi in cui è difficile distinguere tra stenosi biliare benigna e maligna, la CPRE può essere abbinata alla colangioscopia, che consente la visualizzazione diretta dell’albero biliare, attraverso l’uso della fibra ottica o del videoendoscopio.
La colangiografia transepatica percutanea prevede l’accesso percutaneo a un dotto biliare epatico periferico, con iniezione di mezzo di contrasto. Similmente all’ERCP, è possibile eseguire la spazzolatura biliare e inserire stent. Questa modalità è molto utile quando l’ampolla non è facilmente accessibile e nei pazienti con stenosi ilare/biliare dopo epatectomia.
In generale, la scelta della tecnica di imaging è governata dalla disponibilità, da fattori correlati al paziente e dal sospetto clinico.
> Biopsia epatica : è indicata se il paziente presenta ittero con esami e immagini di funzionalità epatica normali e non è stata riscontrata un’eziologia epatica. Questa decisione dipende dalla probabilità di una malattia epatica clinicamente significativa e dal potenziale beneficio terapeutico. La biopsia epatica è particolarmente utile per la diagnosi di malattie epatiche autoimmuni e di alcuni disturbi delle vie biliari (p. es., colangite sclerosante primitiva del piccolo dotto).
Tuttavia, gli effetti avversi comprendono dolore (20%) e complicanze gravi (emoperitoneo, puntura di altri organi, pneumotorace e peritonite biliare) che si verificano nello 0,57% dei pazienti. Inoltre, possono verificarsi errori di campionamento mentre la ricerca ha mostrato tassi di discordanza fino al 30% quando si confrontano biopsie eseguite sugli ovuli destro e sinistro, anche in malattie distribuite omogeneamente.
