Forschung in Gelbsucht

Als Gelbsucht bezeichnet man die Gelbfärbung von Haut, Schleimhäuten und Lederhaut. Der normale Bilirubinspiegel im Serum beträgt <0,99 mg/dl; Gelbsucht manifestiert sich klinisch, wenn der Bilirubinwert > 1,99 mg/dl beträgt. Es kann sich um eine hepatobiliäre oder Pankreaserkrankung handeln, die einer Untersuchung bedarf.

Ein Verständnis des Stoffwechsels und der Ausscheidung von Bilirubin kann bei der wirksamen Behandlung von Gelbsucht hilfreich sein. Der größte Teil des Bilirubins (80 %) wird nach dem Abbau der roten Blutkörperchen gebildet. Die typische Lebensdauer eines roten Blutkörperchens beträgt 120 Tage. Nach dieser Zeit wird das retikuloendotheliale System zerstört. Häm aus Hämoglobin wird in Biliverdin und dann (unkonjugiert) in Bilirubin umgewandelt. 

Bilirubin zirkuliert an Albumin gebunden im Blut, bis es von Hepatozyten absorbiert wird. Innerhalb der Hepatozyten wird Bilirubin durch Diphosphat-Uridin-Glucuronosyltransferase, ein wasserlösliches Produkt, mit Glucuronsäure konjugiert.

Konjugiertes Bilirubin kann mit der Galle ausgeschieden werden und gelangt dann in den Darm, wo nur 2 % des Bilirubins absorbiert werden. Der Rest wird durch bakterielle Enzyme im Dickdarm abgebaut und bildet Urobilinogen. Ein Teil des Urobilinogens gelangt wieder in die Leber, aber etwa 90 % werden in Stercobilinogen umgewandelt, das mit dem Kot ausgeschieden wird.

Die Feststellung, ob eine Hyperbilirubinämie auf konjugiertes oder unkonjugiertes Bilirubin zurückzuführen ist, kann Aufschluss darüber geben, wo der Bilirubin-Metabolismus oder die Bilirubin-Clearance gestört ist, und somit Hinweise auf die zugrunde liegende Ätiologie liefern.

Eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie kann durch eine übermäßige Bilirubinproduktion, eine beeinträchtigte Leberaufnahme oder Anomalien der Bilirubinkonjugation verursacht werden. Eine konjugierte Hyperbilirubinämie kann durch eine hepatozelluläre Schädigung, intrahepatische Cholestase oder Obstruktion verursacht werden.

Die Erstdiagnose von Patienten mit Gelbsucht umfasst eine sorgfältige Anamnese und Untersuchung.

> ​ Geschichte

Fragen über:

• Beginn und Dauer der Gelbsucht:
   
• Begleitsymptome (Juckreiz, Anorexie, blasser Stuhl, Steatorrhoe, dunkler Urin, Fieber, Bauchschmerzen).
• Vorgeschichte von Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und anderen systemischen Erkrankungen, Erkrankungen wie Mukoviszidose und entzündlichen Darmerkrankungen.
   
• Drogenanamnese (verschreibungspflichtige Medikamente, illegale Drogen).
   
• Familienanamnese (Gelbsucht, Lebererkrankung, Krebs, hämolytische Anämie).
   
• Sozialer Hintergrund (Alkoholkonsum, Beruf).
   
• Risikofaktoren für Virushepatitis und HIV (Sexuelle Kontakte, Bluttransfusionen, intravenöse Medikamente, Tätowierungen, Geburtsland, Auslandsreisen).

Die körperliche Untersuchung kann Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung ergeben, wie zum Beispiel:

• Clubbing, Leukonychie,
• palmares Erythem,
• Dupuytren-Kontraktur.
• Prellungen.
• Kratzspuren,
• Spinnennävus,
• Gynäkomastie
• Quallenkopf
• Hepatomegalie
• Splenomegalie
• hepatische Enzephalopathie
• Aszites

Es können auch Anzeichen vorliegen, die auf bestimmte Krankheiten hinweisen , wie zum Beispiel:

• Hyperpigmentierung (Hämochromatose)
• Kayser-Fleischer-Ringe (Wilson-Krankheit)
• Sehnen-Xanthome, primäre biliäre Cholangitis
• Courvoisier-Zeichen, das eher auf eine bösartige Erkrankung der Bauchspeicheldrüse oder der Gallenblase hindeutet (Gelbsucht im Zusammenhang mit einer schmerzlosen, vergrößerten Gallenblase wird wahrscheinlich nicht durch Gallensteine ​​verursacht).

> Urinanalyse : Kann dabei helfen, festzustellen, ob die Hyperbilirubinämie konjugiert oder unkonjugiert ist, da unkonjugiertes Bilirubin wasserunlöslich ist und im Urin nicht nachweisbar ist. Wenn jedoch überschüssiges konjugiertes Bilirubin nicht in den Darm gelangen kann (z. B. obstruktiver Ikterus), werden 50–90 % mit dem Urin ausgeschieden (verfärbt sich dunkel) und ist in der Urinanalyse nachweisbar, während der Stuhl blass ist (da kein Stercobilinogen enthalten ist).

> Blutuntersuchungen: Dazu gehören ein großes Blutbild, die Quantifizierung von konjugierten (direkten) und unkonjugierten (indirekten) Bilirubinen im Blut sowie Leberfunktionstests. Das grundlegende Leberpanel umfasst die Messung von Gesamtbilirubin, alkalischer Phosphatase, Aminotransferasen, Gamma-Glutamyltransferase und Serumalbumin sowie der Prothrombinzeit. Serumalbumin und Prothrombinzeit werden zur Anzeige der Lebersynthesefunktion verwendet. Eine niedrige Prothrombinkonzentration mit einer verlängerten Prothrombinzeit (aufgrund der Reduzierung von Vitamin K) deutet auf ein Leberversagen hin.

Im Allgemeinen weisen Patienten mit Gelbsucht infolge einer hepatozellulären Schädigung einen überproportionalen Anstieg der Serumaminotransferasen auf, verglichen mit cholestatischen Prozessen, bei denen das Gegenteil auftritt, d. h. erhöhte alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase.

Das Aminotransferase-Muster kann ebenfalls wichtig sein; Alkoholische Steatohepatitis ist im Allgemeinen mit höheren Werten der Aspartataminotransferase (AST) als der Alaninaminotransferase (ALT) verbunden, während bei Virushepatitis die ALT normalerweise höher ist als die AST. Allerdings ergibt sich oft ein gemischtes Bild und diese Unterscheidung ist nicht immer klar.

Manchmal ist die einzige Anomalie bei Blutuntersuchungen der Leberfunktion eine erhöhte Konzentration von unkonjugiertem Bilirubin, was auf eine normale Leber und einen normalen Gallengang schließen lässt. Die Ursache dieser Hyperbilirubinämie kann eine erhöhte Hämolyse oder angeborene Störungen des Bilirubinstoffwechsels, wie beim Gilbert-Syndrom, sein.

Bei Vorliegen einer Hämolyse ist der Grad der Hyperbilirubinämie relativ gering (typischerweise 3,98 mg/dl–5,96 mg/dl).

Eine isolierte konjugierte Hyperbilirubinämie kann durch das Rotor- und Define-Johnson-Syndrom verursacht werden. Bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests sollten alternative Ursachen für die Hautpigmentierung in Betracht gezogen werden, wie z. B. Morbus Addison, Anorexia nervosa, der Verzehr von Nahrungsmitteln, die reich an ß-Carotinämie sind, oder die Verwendung von Spray-Tanning-Produkten.

Eine Synthese von Informationen aus der Anamnese, der Untersuchung und grundlegenden Urin- und Blutuntersuchungen bestimmt normalerweise den nächsten Schritt:

• Bei Verdacht auf cholestatische Gelbsucht besteht der nächste Schritt darin, eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchzuführen, um festzustellen, ob eine Gallenerweiterung vorliegt, die auf eine Obstruktion schließen lässt.
   
• Bei Verdacht auf eine hepatozelluläre Schädigung besteht der nächste Schritt darin, Untersuchungen durchzuführen, um die Leberursachen zu ermitteln. Dazu gehören serologische Tests auf Virushepatitis (A, B, C und bei bestimmten Patienten auch E), andere Viren ( Zytomegalievirus , HIV, Epstein-Barr), antimitochondriale Antikörper (bei primärer biliärer Cholangitis), Serum-Immunglobuline, antinukleäre Antikörper, antiglatte Muskulatur und antimikrosomale, hepatische und renale (bei Autoimmunhepatitis), Ferritin- und Transferrinsättigung (bei Hämochromatose), Serum-Ceruloplasmin (bei Morbus Wilson), Serum-α1-Antitrypsin (bei α1-Antitrypsin-Mangel) und α-Fetoprotein (bei bösartige Lebererkrankung).
   
• Wenn eine isolierte Hyperbilirubinämie vorliegt , sind α-Tests erforderlich, einschließlich Serum-Laktatdehydrogenase, Haptoglobin, Combo-Test und Blutausstrich. Diese Tests helfen bei der Diagnose einer hämolytischen Anämie.
   
• Bildgebung der Leber und des Gallengangs : Bei Verdacht auf cholestatischen Ikterus ist im Allgemeinen die erste Bildgebungsmethode der Wahl Ultraschall. Es handelt sich um eine nicht-invasive, kostengünstige und weit verbreitete Methode. Die Sensitivität bei der Erkennung erweiterter Gallenwege und Gallenstauungen liegt bei 55–91 %. Es kann auch Gallensteine ​​und periampulläre Raumforderungen erkennen und Informationen über die Echostruktur und die Merkmale der portalen Hypertonie liefern.
   
• Bleibt die Ursache der Gallendilatation unklar , ist eine detaillierte Bildgebung erforderlich, daher kann eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie (MRCP) eingesetzt werden. Diese nicht-invasive Technik liefert hochauflösende Bilder ohne Kontrast. MRCP wird häufig zur Bestätigung einer Choledocholithiasis eingesetzt, bevor invasivere Verfahren wie die endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) durchgeführt werden. Magnetresonanzbilder mit unterschiedlichem Kontrast und Diffusionsgewichtung können die Beurteilung des Leberparenchyms und die Charakterisierung von Leberläsionen ermöglichen.

Die Computertomographie (CT) kann eine Duktuserweiterung zuverlässig erkennen und ist dem Ultraschall bei der Bestimmung der zugrunde liegenden Ursache der Gelbsucht, insbesondere bei der Darstellung der Bauchspeicheldrüse, überlegen. Allerdings ist die CT mit Strahlenbelastung und nephrotoxischen Kontrastmitteln verbunden, während nur 10 % der Gallensteine ​​erkannt werden.

Die endoskopische Ultraschalluntersuchung ist eine invasive Technik, da bei der Magenspiegelung eine Ultraschallsonde in den Zwölffingerdarm eingeführt wird, die detaillierte Informationen über den Gallengang und die Bauchspeicheldrüse liefert. Es ermöglicht Biopsien und Feinnadelaspirationen und ist besonders nützlich für das Staging periampullärer bösartiger Tumoren.

Intraduktaler Ultraschall (IDUS) ist eine neuere Bildgebungsmethode, bei der der Gallengang oder der Hauptgang der Bauchspeicheldrüse mit einer Minisonde kanüliert wird, um den Gallengang und die Bauchspeicheldrüsengänge sichtbar zu machen.

Die Passage des Tubus kann schwierig sein, wenn die Gänge gewunden sind, aber die EID ist bei der Erkennung kleiner Steine ​​in erweiterten Gängen und bei der Bestimmung der Art der Gallengangsstriktur genauer als die ERCP. In der Regel sind invasivere Verfahren wie die ERCP therapeutischen Eingriffen wie der Steinentfernung oder der Erweiterung der Striktur vorbehalten.

Mithilfe der ERCP kann auch Gewebe aus der Gallengangsstriktur entnommen werden, um eine bösartige Erkrankung zu erkennen. Die damit verbundene Morbidität liegt bei 3 % und die Mortalität bei 0,2 %. Die häufigsten Komplikationen sind Blutungen, Cholangitis und Pankreatitis. Insbesondere in Fällen, in denen es schwierig ist, zwischen einer gutartigen und einer bösartigen Gallenstenose zu unterscheiden, kann die ERCP mit einer Cholangioskopie kombiniert werden, die eine direkte Visualisierung des Gallengangs mithilfe eines Glasfaser- oder Videoendoskops ermöglicht.

Bei der perkutanen transhepatischen Cholangiographie handelt es sich um einen perkutanen Zugang zu einem peripheren Lebergallengang mit Kontrastmittelinjektion. Ähnlich wie bei der ERCP können Gallengangsbürsten durchgeführt und Stents eingesetzt werden. Diese Modalität ist sehr wertvoll, wenn die Ampulle nicht leicht zugänglich ist und bei Patienten mit Hilus-/Gallenstenose nach Hepatektomie.

Im Allgemeinen wird die Wahl des Bildgebungsverfahrens von der Verfügbarkeit, patientenbezogenen Faktoren und dem klinischen Verdacht bestimmt.

> Leberbiopsie : Sie ist indiziert, wenn der Patient eine Gelbsucht mit normalen Leberfunktionstests und -bildern aufweist und keine hepatische Ätiologie gefunden wurde. Diese Entscheidung hängt von der Wahrscheinlichkeit einer klinisch signifikanten Lebererkrankung und dem potenziellen therapeutischen Nutzen ab. Eine Leberbiopsie ist besonders nützlich für die Diagnose einer autoimmunen Lebererkrankung und bestimmter Erkrankungen der Gallenwege (z. B. primär sklerosierende Cholangitis des kleinen Ganges). 

Zu den Nebenwirkungen zählen jedoch Schmerzen (20 %) und schwerwiegende Komplikationen (Hämoperitoneum, Punktion anderer Organe, Pneumothorax und biliäre Peritonitis), die bei 0,57 % der Patienten auftreten. Darüber hinaus können Probenahmefehler auftreten, da Untersuchungen gezeigt haben, dass beim Vergleich von Biopsien der rechten und linken Eizelle Diskordanzraten von bis zu 30 % auftreten, selbst bei homogen verteilten Krankheiten.