Scienziati clinici e scienziati del National Cancer Center Singapore (NCCS) e dell’A*STAR Genome Institute Singapore (GIS), in collaborazione con il Singapore General Hospital (SGH), il National University Health System, la Duke-NUS Medical School, la Nanyang Technological University e collaboratori provenienti da Cina, Malesia, Tailandia e Filippine hanno descritto un panorama genomico dinamico di eterogeneità tumorale nel carcinoma epatocellulare (HCC).
Questa ricerca proviene da una delle più grandi coorti potenziali di HCC nota come Precision Medicine in Liver Cancer nello studio Asia-Pacific Network (PLANet). Queste nuove scoperte di PLANet sono state recentemente pubblicate sulla rivista National Science Review (NSR) [1].
Riepilogo L’eterogeneità intratumorale (ITH) è una sfida chiave nel trattamento del cancro, ma studi precedenti si sono concentrati principalmente sulle alterazioni genomiche senza esplorare l’eterogeneità fenotipica (trascrittomica e immunitaria). Utilizzando una delle più grandi coorti chirurgiche prospettiche per il carcinoma epatocellulare (HCC) con campionamento multiregione, abbiamo sequenziato interi genomi e trascrittomi accoppiati da 67 pazienti con HCC (331 campioni). Abbiamo scoperto che mentre l’ITH genomico era abbastanza costante negli stadi TNM, l’ITH fenotipico aveva una traiettoria molto diversa e si diversificava rapidamente nei pazienti allo stadio II. La cosa più sorprendente è che nel 30% dei pazienti è stato riscontrato che conteneva più di un sottotipo trascrittomico all’interno di un singolo tumore. Tale ITH fenotipico si è rivelato molto più informativo nel predire la sopravvivenza del paziente rispetto all’ITH genomico e spiega la scarsa efficacia delle terapie sistemiche a bersaglio singolo nell’HCC. Nel loro insieme, non solo riveliamo un quadro dinamico senza precedenti dell’eterogeneità fenotipica nell’HCC, ma evidenziamo anche l’importanza di studiare l’evoluzione fenotipica in tutti i tipi di cancro. |
Figura 1: I carcinomi epatocellulari (HCC) si diversificano durante l’evoluzione del tumore, portando a più sottotipi coesistenti in una percentuale significativa di HCC che richiederanno terapie sistemiche combinate per trattare la malattia. Credito: A*STAR Singapore Genome Institute
L’HCC è il settimo tumore più comune a livello mondiale, ma la quarta causa di morte per cancro a livello globale a causa del suo elevato tasso di mortalità [2].
Sorprendentemente, uno sproporzionato 80% del carico di malattie ricade sulle popolazioni asiatiche. Nonostante molti sforzi, attualmente non esiste un biomarcatore predittivo validato per le terapie sistemiche nell’HCC e l’efficacia del trattamento rimane scarsa.
Per rispondere a questa esigenza clinica insoddisfatta, un team collaborativo multidisciplinare e multiistituzionale ha ricevuto finanziamenti per istituire il programma di ricerca clinica e traslazionale (TCR) di punta sul cancro al fegato, che è sostenuto da finanziamenti della National Research Foundation di Singapore ed è amministrato da il National Medical Research Council (NMRC) del Ministero della Salute, Singapore [3].
In questo programma, è stato avviato lo studio PLANet per arruolare una potenziale coorte di pazienti con HCC che lavorano con il gruppo di sperimentazione del carcinoma epatocellulare dell’Asia-Pacifico (AHCC) in diversi paesi asiatici.
Nello specifico, PLANet mira a comprendere le diversità molecolari all’interno di un tumore noto come eterogeneità intratumorale (ITH), nonché come utilizzare tale comprensione per guidare la stratificazione e il trattamento dei pazienti nell’HCC. Nel 2017, il gruppo ha scoperto che l’HCC presenta un’ampia gamma di ITH genetici tra i pazienti [4].
Lo studio e i suoi risultati
Lo studio attuale si basa su una coorte di 67 pazienti provenienti da quattro paesi asiatici dello studio PLANet ed è il primo studio ITH con dati multi-omici stratificati (genoma, trascrittoma, immunoma) nell’HCC.
I ricercatori hanno trovato variazioni in diverse regioni dello stesso tumore per i profili genetici (mutazione del DNA) e trascrittomici (espressione dell’RNA). In particolare, hanno scoperto che il livello di tali variazioni differisce tra i pazienti e più del 30% dei pazienti mostra un ITH trascrittomico elevato in cui un singolo tumore potrebbe contenere più sottotipi trascrittomici.
Questo processo dinamico ed evolutivo nell’HCC aiuta a spiegare la scarsa risposta alla terapia sistemica nell’HCC, dove le terapie mirate a un singolo insieme di bersagli molecolari non sono sufficienti. Utilizzando la coorte PLANet, gli autori hanno dimostrato come le terapie combinate possano potenzialmente affrontare un ITH elevato per aumentare i tassi di risposta al trattamento per l’HCC.
I risultati di questa ricerca forniscono una nuova base scientifica per lo sviluppo di terapie innovative per l’HCC. Nella fase successiva, il gruppo si concentrerà su come migliorare l’esito del trattamento del cancro al fegato prendendo di mira questa eterogeneità in evoluzione dinamica.
Lo studio PLANet ha inoltre fornito a ricercatori e medici un atlante per valutare la storia evolutiva del cancro al fegato. Tali informazioni genomiche forniranno una solida base per comprendere come i singoli pazienti potrebbero rispondere in modo diverso ai trattamenti farmacologici, consentendo un approccio di medicina di precisione per trattare i pazienti in modo diverso in futuro.
I dati di questo studio sono ora disponibili al pubblico attraverso il Singapore Oncology Data Portal (OncoSG) [5], che consente l’integrazione, la visualizzazione, l’analisi e la condivisione di set di dati sulla genomica del cancro generati a Singapore.
Il dottor Zhai Weiwei, ex ricercatore principale del GIS che ha co-diretto questo lavoro, ha dichiarato: “Questo studio ha descritto il primo quadro completo dell’eterogeneità del tumore nell’HCC, fornendo una solida base che sfrutta l’evoluzione del tumore per la prognosi e il trattamento dell’HCC. paziente".
Il professor Pierce Chow, autore principale dello studio, ricercatore principale generale di PLANet e consulente senior presso il Dipartimento di Chirurgia Epatopancreatobiliare/Trapianti, Divisione di Chirurgia e Oncologia Chirurgica presso SGH e NCCS, ha affermato: "Tratto l’HCC da oltre 20 anni e Abbiamo condotto studi clinici multinazionali su questo tumore, ma l’HCC rimane un tumore maligno molto impegnativo. “Sono necessari progressi scientifici significativi per migliorare ulteriormente i risultati dei pazienti e i nostri risultati attuali forniscono un passo importante in questa direzione”.
Riferimenti
- Zhai, W. et al. Eterogeneità fenotipica dinamica ed evoluzione di molteplici sottotipi di RNA nel carcinoma epatocellulare: lo studio PLANET. Natl. Sci. Rev. (2021) doi:10.1093/nsr/nwab192
- Singal, AG, Lampertico, P. & Nahon, P. Epidemiologia e sorveglianza del carcinoma epatocellulare: nuove tendenze. J. Hepatol. 72, 250–261 (2020)
- Gli scienziati clinici di SingHealth vincono una sovvenzione nazionale per la ricerca sui tumori al cervello e al cancro al fegato. http://www.sgh.com.sg:80/news/awards/singhealth-clinician-scientists-win-national-grant-to-research-brain-tumours-liver-cancer
- Zhai, W. et al. L’organizzazione spaziale dell’eterogeneità intratumorale e le traiettorie evolutive delle metastasi nel carcinoma epatocellulare. Naz. Comune. 8, 4565 (2017)
- OncoSG. https://src.gisapps.org/OncoSG_public/study/summary?id=GIS041
