Klinische Wissenschaftler und Wissenschaftler des National Cancer Centre Singapore (NCCS) und des A*STAR Genome Institute Singapore (GIS), in Zusammenarbeit mit dem Singapore General Hospital (SGH), dem National University Health System, der Duke-NUS Medical School, der Nanyang Technological University und Mitarbeiter aus China, Malaysia, Thailand und den Philippinen haben eine dynamische genomische Landschaft der Tumorheterogenität beim hepatozellulären Karzinom (HCC) beschrieben .
Diese Forschung stammt aus einer der größten prospektiven HCC-Kohorten, der sogenannten Precision Medicine in Liver Cancer in the Asia-Pacific Network (PLANet)-Studie. Diese neuen Erkenntnisse von PLANet wurden kürzlich in der Zeitschrift National Science Review (NSR) veröffentlicht [1].
Zusammenfassung Intratumorale Heterogenität (ITH) ist eine zentrale Herausforderung bei der Krebsbehandlung. Frühere Studien haben sich jedoch hauptsächlich auf genomische Veränderungen konzentriert, ohne die phänotypische (transkriptomische und immunologische) Heterogenität zu untersuchen. Unter Verwendung einer der größten prospektiven chirurgischen Kohorten für hepatozelluläres Karzinom (HCC) mit Multiregion-Probenahme haben wir ganze Genome und gepaarte Transkriptome von 67 HCC-Patienten (331 Proben) sequenziert. Wir fanden heraus, dass die genomische ITH über die TNM-Stadien hinweg ziemlich konstant war, die phänotypische ITH jedoch einen ganz anderen Verlauf hatte und sich bei Patienten im Stadium II schnell diversifizierte. Am auffälligsten war, dass bei 30 % der Patienten mehr als ein transkriptomischer Subtyp innerhalb eines einzelnen Tumors auftrat. Es wurde festgestellt, dass eine solche phänotypische ITH bei der Vorhersage des Patientenüberlebens viel aussagekräftiger ist als die genomische ITH und erklärt die schlechte Wirksamkeit systemischer Einzelzieltherapien bei HCC. Zusammengenommen zeigen wir nicht nur ein beispielloses dynamisches Bild der phänotypischen Heterogenität bei HCC, sondern unterstreichen auch die Bedeutung der Untersuchung der phänotypischen Entwicklung bei allen Krebsarten. |
Abbildung 1: Hepatozelluläre Karzinome (HCC) diversifizieren sich während der Tumorentwicklung, was bei einem erheblichen Teil der HCC zu mehreren gleichzeitig existierenden Subtypen führt, die kombinierte systemische Therapien zur Behandlung der Krankheit erfordern. Bildnachweis: A*STAR Singapore Genome Institute
HCC ist die siebthäufigste Krebsart weltweit, aber aufgrund seiner hohen Sterblichkeitsrate die vierthäufigste Krebstodesursache weltweit [2].
Überraschenderweise entfallen überproportional 80 % der Krankheitslast auf die asiatische Bevölkerung. Trotz vieler Bemühungen gibt es derzeit keinen validierten prädiktiven Biomarker für systemische Therapien bei HCC und die Wirksamkeit der Behandlung bleibt gering.
Um diesen ungedeckten klinischen Bedarf zu decken, erhielt ein multidisziplinäres, multiinstitutionelles Kooperationsteam Fördermittel für die Einrichtung des Flaggschiff-Programms für klinische und translationale Forschung (TCR) bei Leberkrebs, das durch Mittel der National Research Foundation of Singapore unterstützt und von verwaltet wird dem National Medical Research Council (NMRC) des Gesundheitsministeriums von Singapur [3].
Im Rahmen dieses Programms wurde die PLANet-Studie initiiert, um eine prospektive Kohorte von HCC-Patienten aufzunehmen, die mit der Asia-Pacific Hepatozellulären Karzinom (AHCC) Trial Group in mehreren asiatischen Ländern zusammenarbeiten.
PLANet zielt insbesondere darauf ab, die molekularen Diversitäten innerhalb eines Tumors zu verstehen, die als intratumorale Heterogenität (ITH) bekannt sind, und wie wir dieses Verständnis nutzen können, um die Patientenstratifizierung und Behandlung bei HCC zu steuern. Im Jahr 2017 stellte die Gruppe fest, dass HCC bei Patienten ein breites Spektrum genetischer ITH aufweist [4].
Die Studie und ihre Ergebnisse
Die aktuelle Studie basiert auf einer Kohorte von 67 Patienten aus vier asiatischen Ländern aus der PLANet-Studie und ist die erste multiomische datenschichtige ITH-Studie (Genom, Transkriptom, Immunom) bei HCC.
Die Forscher fanden Variationen in verschiedenen Regionen desselben Tumors für genetische (DNA-Mutation) und transkriptomische (RNA-Expression) Profile. Insbesondere fanden sie heraus, dass das Ausmaß solcher Variationen von Patient zu Patient unterschiedlich ist und mehr als 30 % der Patienten einen hohen transkriptomischen ITH aufweisen, wobei ein einzelner Tumor mehrere transkriptomische Subtypen enthalten könnte.
Dieser dynamische und evolutionäre Prozess beim HCC erklärt das schlechte Ansprechen auf eine systemische Therapie beim HCC, bei dem Therapien, die auf einen einzelnen Satz molekularer Ziele abzielen, nicht ausreichen. Anhand der PLANet-Kohorte zeigten die Autoren, wie Kombinationstherapien möglicherweise einen hohen ITH angehen und die Ansprechraten auf die Behandlung bei HCC erhöhen können.
Die Ergebnisse dieser Forschung liefern eine neue wissenschaftliche Begründung für die Entwicklung innovativer Therapien für HCC. In der nächsten Phase wird sich die Gruppe darauf konzentrieren, wie das Ergebnis der Leberkrebsbehandlung verbessert werden kann, indem auf diese sich dynamisch entwickelnde Heterogenität abgestellt wird.
Die PLANet-Studie hat Forschern und Klinikern außerdem einen Atlas zur Bewertung der Evolutionsgeschichte von Leberkrebs zur Verfügung gestellt. Solche genomischen Informationen werden eine solide Grundlage für das Verständnis liefern, wie einzelne Patienten möglicherweise unterschiedlich auf medikamentöse Behandlungen reagieren, und ermöglichen so einen präzisionsmedizinischen Ansatz zur unterschiedlichen Behandlung von Patienten in der Zukunft.
Daten aus dieser Studie sind jetzt über das Singapore Oncology Data Portal (OncoSG) [5] öffentlich verfügbar, das die Integration, Visualisierung, Analyse und Weitergabe von in Singapur generierten Datensätzen zur Krebsgenomik ermöglicht.
Dr. Zhai Weiwei, ehemaliger GIS-Hauptforscher und Mitleiter dieser Arbeit, sagte: „Diese Studie beschrieb das erste umfassende Bild der Tumorheterogenität bei HCC und lieferte eine solide Grundlage, die die Tumorentwicklung für die Prognose und Behandlung von HCC nutzt.“ geduldig".
Professor Pierce Chow, Hauptautor der Studie, Hauptforscher von PLANet und leitender Berater in der Abteilung für hepatopankreatobiliäre/Transplantationschirurgie, Abteilung für Chirurgie und chirurgische Onkologie am SGH und NCCS, sagte: „Ich behandle HCC seit über 20 Jahren und Wir haben multinationale klinische Studien zu diesem Krebs durchgeführt, aber HCC bleibt eine sehr schwierige bösartige Erkrankung. „Erhebliche wissenschaftliche Fortschritte sind erforderlich, um die Patientenergebnisse weiter zu verbessern, und unsere aktuellen Erkenntnisse stellen einen wichtigen Schritt in diese Richtung dar.“
Verweise
- Zhai, W. et al. Dynamische phänotypische Heterogenität und die Entwicklung mehrerer RNA-Subtypen beim hepatozellulären Karzinom: die PLANET-Studie. Natl. Wissenschaft. Rev. (2021) doi:10.1093/nsr/nwab192
- Singal, AG, Lampertico, P. & Nahon, P. Epidemiologie und Überwachung für hepatozelluläres Karzinom: Neue Trends. J. Hepatol. 72, 250–261 (2020)
- Klinische Wissenschaftler von SingHealth erhalten nationales Stipendium für die Erforschung von Hirntumoren und Leberkrebs. http://www.sgh.com.sg:80/news/awards/singhealth-clinician-scientists-win-national-grant-to-research-brain-tumours-liver-cancer
- Zhai, W. et al. Die räumliche Organisation der Heterogenität innerhalb des Tumors und die Evolutionsverläufe von Metastasen beim hepatozellulären Karzinom. Nat. Komm. 8, 4565 (2017)
- OncoSG. https://src.gisapps.org/OncoSG_public/study/summary?id=GIS041
