Scientifiques cliniciens et scientifiques du National Cancer Center Singapore (NCCS) et de l’A*STAR Genome Institute Singapore (GIS), en collaboration avec l’Hôpital général de Singapour (SGH), le National University Health System, la Duke-NUS Medical School, la Nanyang Technological University et des collaborateurs de Chine, de Malaisie, de Thaïlande et des Philippines ont décrit un paysage génomique dynamique d’ hétérogénéité tumorale dans le carcinome hépatocellulaire (CHC).
Cette recherche provient de l’une des plus grandes cohortes prospectives de CHC, connue sous le nom d’étude Precision Medicine in Liver Cancer in the Asia-Pacific Network (PLANet). Ces nouveaux résultats de PLANet ont été récemment publiés dans la revue National Science Review (NSR) [1].
Résumé L’hétérogénéité intratumorale (ITH) est un défi majeur dans le traitement du cancer, mais les études précédentes se sont principalement concentrées sur les altérations génomiques sans explorer l’hétérogénéité phénotypique (transcriptomique et immunitaire). En utilisant l’une des plus grandes cohortes chirurgicales prospectives pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) avec un échantillonnage multirégional, nous avons séquencé des génomes entiers et apparié des transcriptomes de 67 patients atteints de CHC (331 échantillons). Nous avons constaté que même si l’ITH génomique était assez constante à travers les stades du TNM, l’ITH phénotypique avait une trajectoire très différente et se diversifiait rapidement chez les patients de stade II. De manière plus frappante, 30 % des patients contenaient plus d’un sous-type transcriptomique au sein d’une même tumeur. Une telle ITH phénotypique s’est avérée beaucoup plus informative pour prédire la survie des patients que l’ITH génomique et explique la faible efficacité des thérapies systémiques à cible unique dans le CHC. Pris ensemble, nous révélons non seulement une image dynamique sans précédent de l’hétérogénéité phénotypique du CHC, mais soulignons également l’importance d’étudier l’évolution phénotypique de tous les types de cancer. |
Figure 1 : Les carcinomes hépatocellulaires (CHC) se diversifient au cours de l’évolution de la tumeur, conduisant à la coexistence de plusieurs sous-types dans une proportion significative de CHC qui nécessiteront des thérapies systémiques combinées pour traiter la maladie. Crédit : Institut du génome A*STAR de Singapour
Le CHC est le septième cancer le plus répandu dans le monde, mais la quatrième cause de décès par cancer dans le monde en raison de son taux de mortalité élevé [2].
Étonnamment, 80 % de la charge de morbidité pèse de manière disproportionnée sur les populations asiatiques. Malgré de nombreux efforts, il n’existe actuellement aucun biomarqueur prédictif validé pour les thérapies systémiques du CHC et l’efficacité du traitement reste faible.
Pour répondre à ce besoin clinique non satisfait, une équipe collaborative multidisciplinaire et multi-institutionnelle a reçu un financement pour établir le programme phare de recherche clinique et translationnelle (TCR) sur le cancer du foie, soutenu par un financement de la National Research Foundation de Singapour et administré par le Conseil national de la recherche médicale (NMRC) du ministère de la Santé de Singapour [3].
Dans ce programme, l’étude PLANet a été lancée pour recruter une cohorte prospective de patients atteints de CHC travaillant avec le groupe d’essai sur le carcinome hépatocellulaire d’Asie-Pacifique (AHCC) dans plusieurs pays asiatiques.
Plus précisément, PLANet vise à comprendre les diversités moléculaires au sein d’une tumeur appelée hétérogénéité intratumorale (ITH), ainsi que la manière dont nous pouvons utiliser cette compréhension pour guider la stratification et le traitement des patients atteints de CHC. En 2017, le groupe a découvert que le CHC présentait un large éventail d’ITH génétiques chez les patients [4].
L’étude et ses conclusions
L’étude actuelle est basée sur une cohorte de 67 patients de quatre pays asiatiques de l’étude PLANet et constitue la première étude ITH à couches de données multi-omiques (génome, transcriptome, immunome) dans le CHC.
Les chercheurs ont découvert des variations dans différentes régions d’une même tumeur pour les profils génétiques (mutation de l’ADN) et transcriptomique (expression de l’ARN). En particulier, ils ont constaté que le niveau de telles variations diffère selon les patients et que plus de 30 % des patients présentent une ITH transcriptomique élevée, une seule tumeur pouvant contenir plusieurs sous-types transcriptomiques.
Ce processus dynamique et évolutif du CHC contribue à expliquer la faible réponse à la thérapie systémique dans le CHC, où les thérapies ciblant un seul ensemble de cibles moléculaires ne suffisent pas. En utilisant la cohorte PLANet, les auteurs ont démontré comment les thérapies combinées peuvent potentiellement traiter une ITH élevée afin d’augmenter les taux de réponse au traitement du CHC.
Les résultats de cette recherche fournissent une nouvelle justification scientifique pour le développement de thérapies innovantes pour le CHC. Dans la prochaine phase, le groupe se concentrera sur la manière d’améliorer les résultats du traitement du cancer du foie en ciblant cette hétérogénéité en évolution dynamique.
L’étude PLANet a également fourni aux chercheurs et aux cliniciens un atlas permettant d’évaluer l’histoire évolutive du cancer du foie. De telles informations génomiques fourniront une base solide pour comprendre comment chaque patient pourrait réagir différemment aux traitements médicamenteux, permettant ainsi une approche de médecine de précision pour traiter différemment les patients à l’avenir.
Les données de cette étude sont désormais accessibles au public via le portail de données d’oncologie de Singapour (OncoSG) [5], qui permet l’intégration, la visualisation, l’analyse et le partage d’ensembles de données génomiques du cancer générés à Singapour.
Le Dr Zhai Weiwei, ancien chercheur principal du GIS qui a codirigé ce travail, a déclaré : « Cette étude a décrit la première image complète de l’hétérogénéité tumorale dans le CHC, fournissant une base solide qui exploite l’évolution de la tumeur pour le pronostic et le traitement du CHC. patient".
Le professeur Pierce Chow, auteur principal de l’étude, chercheur principal général de PLANet et consultant principal au Département de chirurgie hépatopancréatobiliaire/transplantation, Division de chirurgie et d’oncologie chirurgicale du SGH et du NCCS, a déclaré : « Je traite le CHC depuis plus de 20 ans et Nous avons mené des essais cliniques multinationaux sur ce cancer, mais le CHC reste une tumeur maligne très complexe. « Des avancées scientifiques significatives sont nécessaires pour améliorer davantage les résultats pour les patients et nos découvertes actuelles constituent une étape importante dans cette direction. »
Les références
- Zhai, W. et al. Hétérogénéité phénotypique dynamique et évolution de plusieurs sous-types d’ARN dans le carcinome hépatocellulaire : l’étude PLANET. Natl. Sci. Rév. (2021) est ce que je:10.1093/nsr/nwab192
- Singal, AG, Lampertico, P. & Nahon, P. Épidémiologie et surveillance du carcinome hépatocellulaire : nouvelles tendances. J. Hépatol. 72, 250-261 (2020)
- Les scientifiques cliniciens de SingHealth remportent une subvention nationale pour rechercher les tumeurs cérébrales et le cancer du foie. http://www.sgh.com.sg:80/news/awards/singhealth-clinician-scientists-win-national-grant-to-research-brain-tumours-liver-cancer
- Zhai, W. et al. L’organisation spatiale de l’hétérogénéité intra-tumorale et les trajectoires évolutives des métastases dans le carcinome hépatocellulaire. Nat. Commun. 8, 4565 (2017)
- OncoSG. https://src.gisapps.org/OncoSG_public/study/summary?id=GIS041
