I pazienti affetti da osteoartrite (OA) possono avvertire dolore intenso, perdita di mobilità e diminuzione della produttività, oltre a maggiori costi sanitari. La progressione dell’OA è multifattoriale e guidata da difetti biomeccanici articolari, cascate biochimiche e risposta immunitaria cellulare a un ambiente infiammatorio.
La risposta naturale di guarigione delle ferite del corpo si manifesta anche nell’articolazione osteoartrosica e sta suscitando interesse su come la risposta immunitaria può influenzare la progressione della malattia.
La fase acuta della guarigione della ferita è caratterizzata da un afflusso di neutrofili di breve durata seguito da infiltrazione di macrofagi e neovascolarizzazione. Il passaggio finale prevede il rimodellamento del tessuto danneggiato. Mentre la membrana sinoviale può vascolarizzarsi, la cartilagine è un tessuto avascolare.
Comprendere il ruolo delle cellule e dei segnali nell’infiammazione/guarigione delle ferite e i processi immunologici coinvolti può fornire informazioni sulla progressione dell’OA. Inoltre, questi processi potrebbero rivelare potenziali bersagli terapeutici per rallentare il tasso di progressione o migliorare i meccanismi di riparazione intrinseci.
| Il ruolo dei macrofagi nella guarigione delle ferite |
L’infiammazione è tipicamente la risposta del tessuto vascolarizzato alla lesione.
I cambiamenti nel flusso vascolare e nella permeabilità consentono l’afflusso di neutrofili nella lesione per la fagocitosi di microrganismi e corpi estranei.
I monociti poi migrano e si differenziano in macrofagi e influenzano il microambiente infiammatorio con il rilascio di proteasi, specie radicaliche dell’ossigeno e citochine infiammatorie e il reclutamento di fibroblasti e cellule endoteliali vascolari. Ciò porta allo sviluppo di tessuto di granulazione che viene rimodellato localmente.
Con la stimolazione persistente, i macrofagi continueranno a innescare la segnalazione infiammatoria. La progressione dell’OA può, infatti, essere guidata dall’infiammazione cronica nel tentativo di riparare il tessuto danneggiato.
I macrofagi M1, una volta attivati, attivano la segnalazione proinfiammatoria per creare un effetto di pulizia e rimozione microbica prima che possa verificarsi il rimodellamento. I macrofagi M2 sono associati alla riparazione rilasciando fattori di crescita e angiogenici e regolando la funzione delle cellule T, promuovendo il rimodellamento del tessuto danneggiato.
La presenza di fenotipi macrofagici complessi, in particolare nella membrana sinoviale, potrebbe influenzare la progressione dell’OA. L’infiltrazione e l’attivazione di macrofagi e linfociti nella sinovite cronica produce il rilascio di IL-1 e TNF-α, che, a loro volta, stimolano la produzione da parte dei condrociti di enzimi che degradano la matrice.
Allo stesso modo, il rilascio dei prodotti di degradazione della matrice nel liquido sinoviale innesca il feedback cellulare, stimolando ulteriormente la produzione di enzimi catabolici. Ciò produce uno stimolo catabolico continuo nei macrofagi, e quindi non passano ad un fenotipo rimodellante perché continuano a ricevere il segnale di "pulizia".
Segnalando le proteasi digestive, i condrociti vengono rilasciati dalla matrice e tentano di popolare il sito danneggiato. Tuttavia, nelle aree centrali e profonde della cartilagine, questa riparazione è troppo lenta e la densità cellulare è troppo bassa per superare il processo di degradazione in corso.
Pertanto, i macrofagi sinoviali non ricevono mai un segnale adeguato per interrompere completamente il processo di clearance infiammatoria e continuare il ciclo di produzione di proteasi che degradano la matrice. Oltre a inibire la riparazione endogena, la senescenza dei condrociti aumenta con l’età e contribuisce alla progressione della malattia prevenendo la riparazione.
Pertanto, la progressione dell’OA comporta reazioni crociate tra le cellule, i tessuti e il liquido sinoviale presenti nell’articolazione.
Molti processi patologici determinano una polarizzazione alterata o incompleta dei macrofagi verso un fenotipo curativo. Questa polarizzazione è guidata dal microambiente e dalla segnalazione delle citochine; infatti, la polarizzazione M1 gioca un ruolo fondamentale nelle prime fasi del rimodellamento. La polarizzazione dei macrofagi potrebbe svolgere un ruolo nel controllo e persino nella progressione dell’OA.
| Immunità innata |
L’attivazione del sistema immunitario innato si verifica quando i recettori di riconoscimento dei pattern espressi in superficie (RRP) si legano ai pattern molecolari associati ai patogeni (PMAP) e ai pattern molecolari associati al danno (DMP). Esistono molte classi di RRP inclusi i recettori Toll-like (TLR), i recettori simili a RIG-1 (RLR) e i recettori simili a NOD (NLR).
Questi recettori possono attivare il fattore di trascrizione nucleare kappa B (NF-κB) e la proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), che, a loro volta, inducono geni che codificano per enzimi e citochine che causano il catabolismo della cartilagine attraverso la regolazione positiva di IL-1β e TNF- α.
Una volta attivate, le cellule e le proteasi del sistema immunitario innato svolgeranno il loro compito indiscriminatamente senza tener conto se l’attacco è diretto ad un contaminante o all’organismo stesso.
L’attivazione della cascata del complemento può migliorare il sistema immunitario provocando la lisi cellulare, migliorando la fagocitosi dei neutrofili e dei macrofagi, aumentando la permeabilità vascolare e la vasodilatazione, aumentando la sintesi dei leucotrieni e promuovendo la chemiotassi dei neutrofili e dei monociti.
Componenti del complemento sono stati trovati in quantità significative nel liquido sinoviale dell’OA. La formazione del complesso di attacco della membrana (MAC) è stata identificata anche nella cartilagine osteoartritica, illustrando ulteriormente l’importante ruolo del complemento nella progressione dell’osteoartrosi. Il complemento potrebbe raggiungere il liquido sinoviale per filtrazione dal sangue; Anche le cellule del tessuto sinoviale possono produrre il complemento.
Il ruolo del sistema immunitario innato è quello di identificare in modo non specifico gli invasori, siano essi microbi o frammenti di tessuto, e quindi attivarsi per stimolare l’eliminazione del materiale indesiderato. Nel caso dell’OA, la continua degradazione esporrà gli RRP nella cartilagine, perpetuando l’attivazione immunitaria.
| sistema immunitario adattativo |
Il sistema immunitario adattativo comprende anticorpi che si legano agli antigeni; linfociti B produttori di anticorpi (cellule B); e linfociti T (cellule T) che coordinano l’eliminazione degli agenti patogeni. Le cellule T sono classificate in cellule T helper (cellule Th) e cellule T citotossiche (cellule Tc).
Le cellule Th (CD4+), che si dividono in Th1, Th2 e Th17, secernono citochine per stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule coinvolte nella risposta immunitaria. Le cellule effettrici Tc (CD8+) eliminano le cellule bersaglio. Il sistema immunitario adattativo è progettato per l’identificazione e l’eliminazione dei microbi intra ed extracellulari e la sua regolazione attraverso le cellule Th può anche influenzare la progressione dell’OA.
Le cellule Th2 possono influenzare la polarizzazione dei macrofagi. Attraverso il rilascio di citochine, guidano i macrofagi verso fenotipi pro-rigenerativi in risposta a biomateriali derivati dai tessuti in modo IL-4-dipendente, evidenziando che la cellula Th ha un importante ruolo biologico nel controllo dell’infiammazione e nella riparazione.
Esistono prove che le cellule T e B sono presenti in numero maggiore negli organi affetti da OA rispetto ai controlli sani. Le citochine cataboliche prodotte da questi tipi di cellule includono IL-2, IFN-γ e TNF-α.
| Conclusione |
La comprensione dell’OA si è evoluta oltre a considerarla come il risultato della semplice usura meccanica dell’articolazione. Comprendere appieno i meccanismi di questi processi può portare a bersagli terapeutici per modulare la progressione dell’OA.
