| Einführung |
Bei Patienten mit Arthrose (OA) können starke Schmerzen, Mobilitätsverlust und verminderte Produktivität sowie erhöhte Gesundheitskosten auftreten. Das Fortschreiten der Arthrose ist multifaktoriell und wird durch fehlerhafte Gelenkbiomechanik, biochemische Kaskaden und die zelluläre Immunantwort auf eine entzündliche Umgebung verursacht.
Die natürliche Wundheilungsreaktion des Körpers manifestiert sich auch im osteoarthritischen Gelenk und weckt Interesse daran, wie die Immunantwort das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen kann.
Die akute Phase der Wundheilung ist durch einen kurzlebigen Zustrom von Neutrophilen gekennzeichnet, gefolgt von einer Makrophageninfiltration und Neovaskularisation. Im letzten Schritt erfolgt die Remodellierung des geschädigten Gewebes. Während die Synovialmembran vaskularisiert werden kann, ist Knorpel ein avaskuläres Gewebe.
Das Verständnis der Rolle von Zellen und Signalen bei Entzündungen/Wundheilung und den beteiligten immunologischen Prozessen kann Aufschluss über das Fortschreiten der Arthrose geben. Darüber hinaus könnten diese Prozesse potenzielle therapeutische Ziele aufzeigen, um das Fortschreiten zu verlangsamen oder inhärente Reparaturmechanismen zu verbessern.
| Die Rolle des Makrophagen bei der Wundheilung |
Eine Entzündung ist typischerweise die Reaktion von vaskularisiertem Gewebe auf eine Verletzung.
Veränderungen des Gefäßflusses und der Gefäßpermeabilität ermöglichen den Zustrom von Neutrophilen in die Läsion zur Phagozytose von Mikroorganismen und Fremdkörpern.
Monozyten wandern dann und differenzieren sich zu Makrophagen und beeinflussen die entzündliche Mikroumgebung durch die Freisetzung von Proteasen, radikalischen Sauerstoffspezies und entzündlichen Zytokinen sowie die Rekrutierung von Fibroblasten und vaskulären Endothelzellen. Dies führt zur Bildung von Granulationsgewebe, das lokal umgestaltet wird.
Bei anhaltender Stimulation lösen Makrophagen weiterhin Entzündungssignale aus. Das Fortschreiten der Arthrose kann tatsächlich durch eine chronische Entzündung ausgelöst werden, die darauf abzielt, geschädigtes Gewebe zu reparieren.
Sobald M1-Makrophagen aktiviert sind, lösen sie entzündungsfördernde Signale aus, um einen mikrobiellen Reinigungs- und Entfernungseffekt zu erzielen, bevor eine Umgestaltung stattfinden kann. M2-Makrophagen sind mit der Reparatur verbunden, indem sie Wachstums- und angiogene Faktoren freisetzen und die T-Zell-Funktion regulieren, wodurch die Umgestaltung von beschädigtem Gewebe gefördert wird.
Das Vorhandensein komplexer Makrophagen-Phänotypen, insbesondere in der Synovialmembran, könnte das Fortschreiten der Arthrose beeinflussen. Die Infiltration und Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten bei chronischer Synovitis führt zur Freisetzung von IL-1 und TNF-α, was wiederum die Produktion von Enzymen durch Chondrozyten stimuliert, die die Matrix abbauen.
Ebenso löst die Freisetzung von Matrixabbauprodukten in die Synovialflüssigkeit eine zelluläre Rückkopplung aus, die die Produktion kataboler Enzyme weiter stimuliert. Dadurch entsteht ein kontinuierlicher katabolischer Reiz in den Makrophagen, weshalb diese nicht in einen Remodelling-Phänotyp übergehen, da sie weiterhin das „Aufräum“-Signal empfangen.
Durch die Signalisierung von Verdauungsproteasen werden Chondrozyten aus der Matrix freigesetzt und versuchen, die verletzte Stelle zu besiedeln. In den mittleren und tiefen Bereichen des Knorpels erfolgt diese Reparatur jedoch zu langsam und die Zelldichte ist zu gering, um den laufenden Abbauprozess zu bewältigen.
Daher erhalten Synovialmakrophagen nie ein ausreichendes Signal, um den entzündlichen Clearance-Prozess vollständig zu stoppen und den Produktionszyklus von Matrix-abbauenden Proteasen fortzusetzen. Zusätzlich zur Hemmung der endogenen Reparatur nimmt die Seneszenz der Chondrozyten mit zunehmendem Alter zu und trägt zum Fortschreiten der Krankheit bei, indem sie die Reparatur verhindert.
Daher beinhaltet das Fortschreiten der Arthrose Kreuzreaktionen zwischen den im Gelenk vorhandenen Zellen, Geweben und der Synovialflüssigkeit.
Viele pathologische Prozesse führen zu einer veränderten oder unvollständigen Polarisierung von Makrophagen zu einem Heilungsphänotyp. Diese Polarisierung wird durch die Mikroumgebung und die Zytokinsignalisierung vorangetrieben; Tatsächlich spielt die M1-Polarisierung eine entscheidende Rolle in den frühen Stadien des Umbaus. Die Makrophagenpolarisierung könnte eine Rolle bei der Kontrolle und sogar dem Fortschreiten der Arthrose spielen.
| Angeborene Immunität |
Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems erfolgt, wenn auf der Oberfläche exprimierte Mustererkennungsrezeptoren (RRPs) an pathogenassoziierte molekulare Muster (PMAP) und schadensassoziierte molekulare Muster (DMP) binden. Es gibt viele Klassen von RRPs, darunter Toll-like-Rezeptoren (TLR), RIG-1-like-Rezeptoren (RLR) und NOD-like-Rezeptoren (NLR).
Diese Rezeptoren können den nuklearen Transkriptionsfaktor Kappa B (NF-κB) und die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) aktivieren, die wiederum Gene induzieren, die Enzyme und Zytokine kodieren, die durch positive Regulierung von IL-1β und TNF-Knorpelkatabolismus verursachen. α.
Sobald die Zellen und Proteasen des angeborenen Immunsystems aktiviert sind, erfüllen sie ihre Aufgabe wahllos, ohne Rücksicht darauf, ob der Angriff auf einen Schadstoff oder auf den Organismus selbst gerichtet ist.
Die Aktivierung der Komplementkaskade kann das Immunsystem verbessern, indem sie eine Zelllyse verursacht, die Phagozytose von Neutrophilen und Makrophagen verbessert, die Gefäßpermeabilität und Vasodilatation erhöht, die Leukotriensynthese steigert und die Chemotaxis von Neutrophilen und Monozyten fördert.
Komplementkomponenten wurden in erheblichen Mengen in der Synovialflüssigkeit bei Arthrose gefunden. Die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) wurde auch im osteoarthritischen Knorpel festgestellt, was die wichtige Rolle des Komplements beim Fortschreiten der osteoarthritischen Erkrankung weiter verdeutlicht. Das Komplement könnte durch Filtration aus dem Blut in die Synovialflüssigkeit gelangen; Auch Synovialgewebezellen können Komplement produzieren.
Die Aufgabe des angeborenen Immunsystems besteht darin, Eindringlinge, seien es Mikroben oder Gewebefragmente, unspezifisch zu identifizieren und dann zu aktivieren, um die Beseitigung unerwünschten Materials anzuregen. Im Fall von Arthrose werden durch den fortgesetzten Abbau RRPs im Knorpel freigelegt, wodurch die Immunaktivierung aufrechterhalten wird.
| adaptives Immunsystem |
Das adaptive Immunsystem umfasst Antikörper, die an Antigene binden; Antikörper-produzierende B-Lymphozyten (B-Zellen); und T-Lymphozyten (T-Zellen), die die Beseitigung von Krankheitserregern koordinieren. T-Zellen werden in Helfer-T-Zellen (Th-Zellen) und zytotoxische T-Zellen (Tc-Zellen) eingeteilt.
Th-Zellen (CD4+), die sich in Th1, Th2 und Th17 teilen, sezernieren Zytokine, um die Proliferation und Differenzierung von Zellen zu stimulieren, die an der Immunantwort beteiligt sind. Effektor-Tc-Zellen (CD8+) eliminieren Zielzellen. Das adaptive Immunsystem ist auf die Identifizierung und Eliminierung intra- und extrazellulärer Mikroben ausgelegt und seine Regulierung durch Th-Zellen kann auch das Fortschreiten der Arthrose beeinflussen.
Th2-Zellen können die Makrophagenpolarisierung beeinflussen. Durch die Freisetzung von Zytokinen führen sie Makrophagen als Reaktion auf aus Gewebe gewonnene Biomaterialien in IL-4-abhängiger Weise zu pro-regenerativen Phänotypen, was beweist, dass die Th-Zelle eine wichtige biologische Rolle bei der Kontrolle von Entzündungen und der Reparatur spielt.
Es gibt Hinweise darauf, dass T- und B-Zellen in Organen mit Arthrose in größerer Zahl vorhanden sind als in gesunden Kontrollpersonen. Zu den von diesen Zelltypen produzierten katabolen Zytokinen gehören IL-2, IFN-γ und TNF-α.
| Abschluss |
Das Verständnis von OA hat sich weiterentwickelt und geht nicht mehr nur davon aus, dass es sich um eine einfache mechanische Abnutzung des Gelenks handelt. Das vollständige Verständnis der Mechanismen dieser Prozesse kann zu therapeutischen Zielen zur Modulation des OA-Fortschreitens führen.
