| Sfondo |
Con l’aumento dei tassi di obesità infantile, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è diventata la malattia epatica più comune tra i bambini di tutto il mondo [1]. La prevalenza della NAFLD nei bambini cinesi era del 3,4% [2]. La prevalenza nei bambini obesi e in sovrappeso era significativamente più alta, compresa tra il 50 e l’80% [3].
La NAFLD può progredire dalla steatosi semplice (SS) alla steatoepatite non alcolica (NASH), che successivamente porta alla fibrosi/cirrosi [4, 5]. Tra i giovani obesi con NAFLD, il 10% ha la NASH, che è caratterizzata da infiammazione ed espansione degli epatociti nel contesto della steatosi epatica [1, 6–8].
Sebbene la steatosi epatica semplice abbia solitamente un “corso benigno”, la NASH può progredire fino alla malattia epatica allo stadio terminale. I bambini possono raggiungere uno stadio dannoso più velocemente degli adulti [9]. La cirrosi epatica dovuta alla NAFLD è stata descritta nei bambini [10].
Oltre alle lesioni intraepatiche, la NAFLD ha anche gravi conseguenze sulla salute che vanno oltre il fegato, associate a disordini metabolici, malattie cardiovascolari e resistenza all’insulina [11, 12].
Tra i pazienti affetti da NASH, la metà dei decessi era dovuta a malattie cardiovascolari e tumori maligni [13, 14]. Pertanto, l’identificazione precoce della SSc e della NASH è cruciale per il trattamento e la prognosi.
La biopsia epatica è considerata il gold standard per la diagnosi di NAFLD, che può facilitare la differenziazione tra SSc e NASH sia nei bambini che negli adulti [15]. Tuttavia, non è adatto allo screening infantile a causa della sua natura invasiva e dei suoi costi. Inoltre, viene esaminata solo una piccola porzione del fegato, il che può portare a errori di campionamento e distorsioni di selezione.
Un’alternativa qualitativa e non invasiva è quella di esaminare la steatosi epatica mediante ecografia [15]. Inoltre, l’alanina transaminasi nel sangue (ALT) è un esame del sangue poco invasivo, accettabile e universalmente disponibile.
La NAFLD è la causa più comune di aumento degli enzimi epatici nei pazienti dei paesi sviluppati. La NASH è associata ad un duplice aumento dell’ALT nei bambini obesi [15, 16].
Studi sugli adulti hanno dimostrato il legame tra NAFLD e disturbi metabolici [17]. Studi longitudinali negli adulti dimostrano che i pazienti con NAFLD hanno una maggiore incidenza di diabete, sindrome metabolica e mortalità rispetto alle popolazioni di controllo abbinate [18]. Tuttavia, gli studi sulle associazioni tra situazioni epidemiologiche, fattori di rischio e rischio cardiovascolare della NAFLD nei bambini obesi sono limitati, soprattutto in Cina.
I bambini attraversano un periodo di rapida crescita e sviluppo e i loro cambiamenti fisiopatologici sono diversi da quelli degli adulti. I bambini obesi di oggi sono esposti anche all’obesità materna e alla resistenza all’insulina prima di decenni fa.
Come altre malattie del fegato, la NAFLD è asintomatica nella fase iniziale e può passare inosservata ai medici. Questo studio clinico si propone di indagare i possibili fattori di rischio per NAFLD nei bambini con obesità nella popolazione cinese, in particolare nella città di Nanchino.
| Metodi |
> Soggetti e criteri di inclusione
Questo studio è stato condotto a Nanchino, in Cina, presso l’Ospedale pediatrico dell’Università di Medicina di Nanchino. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato di etica medica dell’Ospedale pediatrico dell’Università di Medicina di Nanchino (201412004.1).
I bambini di età compresa tra 6 e 16 anni sono stati reclutati per lo studio da settembre 2015 ad aprile 2018. Lo studio è stato condotto su bambini con obesità. Il criterio di inclusione era l’indice di massa corporea (BMI) ≥ 95° percentile secondo la classificazione BMI dei bambini cinesi.
I criteri di esclusione erano qualsiasi altra malattia endocrina, epatite virale, malattie ereditarie e altre malattie infettive o malattie croniche.
Lo stadio puberale è stato valutato in base alla scala di Tanner. I bambini con obesità sono stati ulteriormente divisi in tre sottogruppi combinando ultrasuoni e aumento di ALT di 2 volte: gruppo con obesità semplice (OS) con fegato normale all’ecografia, gruppo con steatosi semplice (SS) con fegato grasso all’ecografia e ALT <80. Gruppo U/L e NASH con fegato grasso all’ecografia e ALT ≥80 U/L, secondo lo standard di riferimento a doppio valore di laboratorio per la funzionalità epatica [15].
Il personale dello studio ha fornito informazioni orali e scritte ai genitori/tutori. I genitori o chi si prende cura di tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto prima dell’inclusione nello studio.
Il consenso scritto è stato ottenuto da tutti i bambini. Attraverso interviste con i bambini e i loro genitori, intervistatori esperti hanno raccolto informazioni di base sui bambini, tra cui la storia delle nascite, la storia familiare e gli stili di vita.
| Misure antropometriche |
Tutti i partecipanti hanno avuto valutazioni antropometriche. Altezza e peso sono stati misurati da ricercatori esperti utilizzando metodi di misurazione standardizzati [19]. Per misurare il peso è stata utilizzata una bilancia digitale (graduazione 100 g) e per misurare l’altezza è stato utilizzato un calibro (graduazione 1 mm) (Seca 704, Germania).
Il BMI è stato calcolato dividendo il peso corporeo (in chilogrammi) per il quadrato dell’altezza (in metri). Il punteggio di deviazione standard del BMI (BMI-SD) è stato calcolato secondo i valori di riferimento dell’OMS. La circonferenza vita di fine espirazione è stata misurata all’ombelico, con un righello morbido non retrattile approssimato a 0,1 cm [20].
La circonferenza della vita (in centimetri) è stata divisa per l’altezza (in centimetri) per calcolare il rapporto vita-altezza (WHR).
Il grasso corporeo e la muscolatura scheletrica sono stati misurati con InBody J20 (Biospace, Corea). Sono state calcolate la percentuale di grasso corporeo e la percentuale di muscolo scheletrico. Dopo un riposo tranquillo di 10 minuti, la pressione sanguigna è stata misurata tre volte con uno sfigmomanometro elettronico (Omron HBP-1300) ed è stato rilevato il valore medio.
| Esame del sangue biochimico |
A tutti i soggetti è stato detto di digiunare durante la notte per 12 ore prima del prelievo del sangue la mattina successiva. Le analisi di laboratorio a digiuno includevano glucosio, insulina, colesterolo totale, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL), trigliceridi, ALT e aspartato aminotransferasi (AST).
| ecografia addominale |
Tutti i soggetti sono stati esaminati dopo 12 ore di digiuno notturno. L’ecografia epatica è stata eseguita da un tecnico ecografico per stabilire una diagnosi secondo almeno due dei seguenti criteri: maggiore ecogenicità nel fegato rispetto alla milza o al rene; sistema vascolare epatico obliterato; elevata attenuazione del segnale [21].
| Definizioni di sindrome metabolica e fattori di rischio cardiovascolare |
La diagnosi di sindrome metabolica è stata definita sulla base di almeno tre criteri con i seguenti punti cut-off [22]: obesità addominale (circonferenza vita ≥ 90° percentile della circonferenza vita di bambini della stessa età e sesso [23], trigliceridi elevati (≥1,47 mmol/L [130 mg/dL]) [24], colesterolo HDL basso (<1,03 mmol/L [40 mg/dL]), pressione sanguigna elevata [pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 90° percentile della SBP o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90° percentile della DBP di bambini della stessa età, altezza e sesso] e glicemia a digiuno compromessa (≥ 5,6 mmol/L [100 mg/L dL]).
Oltre ai fattori della sindrome metabolica, la resistenza all’insulina è stata definita secondo il modello di valutazione dell’omeostasi della resistenza all’insulina (HOMA-IR) che è stato calcolato come insulina a digiuno (mU/mL) × [glucosio a digiuno (mmol/L)/22,5] [25 ].
La soglia di resistenza all’insulina è stata definita come ≥ 3,16, come descritto in letteratura [26]. L’iperuricemia è stata definita come un valore di acido urico ≥ 357 umol/L [27].
| Analisi statistica |
Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SPSS versione 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). I dati quantitativi con distribuzione normale sono stati espressi come media ± DS. L’ANOVA unidirezionale è stata utilizzata per testare le differenze tra i tre gruppi e più test sono stati analizzati con il metodo della differenza meno significativa.
I dati quantitativi con distribuzione anomala sono stati espressi come mediana con intervallo interquartile. Il test Kruskal-Wallis è stato utilizzato per testare le differenze tra i tre gruppi, mentre il test U di Mann-Whitney è stato utilizzato per il confronto tra i gruppi.
Sono stati eseguiti test chi-quadrato per le differenze nelle proporzioni e sono stati calcolati il valore dell’odds ratio (OR) e l’intervallo di confidenza (CI) al 95%. Per testare i fattori di rischio per la NASH è stata utilizzata l’analisi di regressione logistica dicotomica e sono stati forniti l’OR aggiustato e l’IC al 95%. Il livello di significatività è stato definito come p <0,05.
| Risultati |
Caratteristiche demografiche e cliniche dei partecipanti
Per lo studio sono stati reclutati un totale di 428 bambini con obesità, di cui 148 (34,6%) con OS, 235 (54,9%) con SS e 45 (10,5%) con NASH. Non sono state riscontrate differenze significative nella classificazione per età o nello stadio di Tanner tra i tre gruppi.
Gli indicatori di obesità come BMI, BMI-SD, circonferenza vita e grasso corporeo nel gruppo NASH erano significativamente più alti di quelli del gruppo ES e OS, ma la percentuale di muscolo scheletrico nel gruppo NASH era significativamente inferiore a quella del gruppo ES e OS . negli altri gruppi (p <0,001).
La percentuale di grasso corporeo e RCA nei gruppi ES e NASH era significativamente più alta rispetto al gruppo OS, ma non c’era differenza significativa tra i primi due gruppi, indicando che queste due misure antropometriche non erano in grado di distinguere bene lo spettro della NAFLD .
| Confronto dei parametri biochimici nei bambini con obesità con o senza NAFLD |
I bambini nel gruppo NASH avevano enzimi epatici più alti, inclusi ALT e AST, indicando un danno epatico. I livelli di trigliceridi erano significativamente più alti nei gruppi NASH ed ES rispetto al gruppo OS. La concentrazione di acido urico e i livelli di HOMA-IR coinvolti nella patogenesi della NAFLD sono stati classificati come segue: OS < ES < NAFLD.
| Prevalenza della sindrome metabolica e dei fattori di rischio cardiovascolare nei bambini con NAFLD rispetto ai bambini senza NAFLD |
I tassi di insorgenza della sindrome metabolica nei gruppi NASH e SS erano significativamente più alti rispetto al gruppo OS (53,3, 49,8% vs 19,6%, p < 0,001).
I bambini con NASH avevano pressione sanguigna e trigliceridi significativamente elevati rispetto ai bambini del gruppo OS, ma non vi era alcuna differenza nella frequenza di obesità addominale, basso HDL e alterata glicemia a digiuno quando venivano utilizzati cut-off dicotomici tra i gruppi.
Successive indagini hanno indicato che la prevalenza di insulino-resistenza (38,5% / 46,8% / 68,9%) e iperuricemia (45,9% / 68,5% / 86,7%) erano costantemente più elevate rispettivamente dal gruppo OS al gruppo ES al gruppo NASH (p <0,001).
La progressione della NAFLD era positivamente associata a fattori di rischio cardiovascolare e alla sindrome metabolica in questi bambini con obesità. Tutti i bambini nei gruppi SSc e NASH avevano almeno un fattore di sindrome metabolica.
Inoltre, la distribuzione delle caratteristiche della sindrome metabolica nei bambini nei gruppi NASH ed ES era significativamente (p < 0,001) spostata a destra, con più caratteristiche presenti rispetto ai bambini obesi nel gruppo OS.
| Correlazione della NASH con obesità o rischi metabolici |
Dopo aver aggiustato per tutte le altre variabili tra i bambini con obesità, le probabilità di avere NASH erano significativamente più alte in quelli con obesità grave (BMI-SD ≥ 3) (OR 2,56; IC 95% 1,06-6,17) rispetto a quelli con obesità lieve, uomini (OR 4,94; IC 95%: 1,41-17,35) rispetto alle donne, quelle con iperuricemia (OR 2,98; IC 95% 1,14-7, 76) rispetto a quelle senza iperuricemia e quelle con resistenza all’insulina (OR 2,71; IC 95% 1,29–5,69) rispetto a quelli senza insulino-resistenza.
| Discussione |
> Caratteristiche cliniche della NAFLD nei bambini con obesità
Nel contesto dell’epidemia di obesità infantile in Cina, il tasso di NAFLD è diventato sempre più grave negli ultimi 20 anni. In questo studio su 428 bambini obesi, il 54,9% aveva la NAFLD e il 10,5% la NASH. Inoltre, i bambini con NAFLD avevano un rischio maggiore di sindrome cardiovascolare e metabolica rispetto a quelli senza NAFLD.
Obesità grave, sesso, iperuricemia e resistenza all’insulina sono fattori di rischio per la NASH nei bambini obesi. L’evidenza clinica indica che i bambini con NAFLD sperimentano un aumento dell’incidenza e della mortalità delle malattie cardiovascolari in età adulta [9]. Pertanto, l’identificazione precoce delle caratteristiche cliniche è particolarmente importante per i bambini cinesi affetti da NAFLD e NASH alla luce dell’attuale epidemia di obesità.
A causa delle differenze nei criteri diagnostici, nella selezione della popolazione e nell’etnia, la prevalenza riportata della NAFLD varia notevolmente in letteratura [3]. Una meta-analisi di studi epidemiologici sui bambini ha mostrato che la prevalenza media della NAFLD era del 7,6% negli studi sulla popolazione generale e del 34,2% negli studi sui bambini obesi [3].
A causa dei limiti dei metodi diagnostici invasivi per la NASH, attualmente mancano studi basati sulla popolazione sulla NASH. Un recente studio basato sulla comunità ha riportato che a 193 soggetti (55%) è stata diagnosticata la NAFLD e a 105 soggetti (30%) è stata diagnosticata la NASH mediante biopsia [16].
Nello studio degli autori, l’incidenza della NAFLD nei bambini obesi è stata del 65,4%, superiore a quella di altri studi, e l’incidenza della NASH è stata del 10,5%. Il rischio di NASH nei bambini gravemente obesi (BMI-SD ≥ 3) era 2,56 volte superiore rispetto ai bambini leggermente obesi (2 ≤ BMI-SD <3). Questi risultati evidenziano che l’obesità rimane un importante fattore scatenante della NAFLD, sebbene NAFLD e NASH possano essere riscontrati nella popolazione con BMI normale.
Allo stesso tempo, i risultati degli autori hanno mostrato che l’incidenza della NASH negli uomini era significativamente più alta che nelle donne (14% contro 2,4%) e il sesso rimaneva un fattore di rischio per la NASH dopo l’aggiustamento per l’età. , obesità e altri componenti della sindrome metabolica (OR = 4,94, IC 95% (1,41-17,35)).
La differenza di genere nella distribuzione della NASH è simile ai risultati negli adulti. Tuttavia, le ragioni di ciò non sono ancora chiare. È possibile che la distribuzione del grasso abbia maggiori probabilità di accumularsi nei visceri dei maschi, il che ha maggiori probabilità di causare disturbi metabolici rispetto al grasso sottocutaneo, e che gli estrogeni possano migliorare la sensibilità all’insulina dei tessuti. adiposo nelle donne [28].
| NAFLD, rischio cardiovascolare e sindrome metabolica |
Nel presente studio, i bambini con NAFLD hanno mostrato un rischio cardiovascolare più elevato e più sindromi metaboliche rispetto ai bambini obesi senza NAFLD. Questo risultato è coerente con quello riportato in una precedente analisi caso-controllo [11].
I bambini con NAFLD avevano maggiori probabilità di sviluppare livelli anomali di glucosio, insulina, trigliceridi e colesterolo HDL rispetto ai bambini senza NAFLD con la stessa età, sesso e BMI [11]. Uno studio condotto su 400 bambini obesi ha inoltre rivelato che un’ecografia epatica anormale era associata a disfunzione sistolica e diastolica [29].
La sindrome metabolica è un insieme di fattori di rischio cardiovascolare che possono predire il diabete e le malattie cardiovascolari meglio di qualsiasi singolo componente. Sempre più prove hanno dimostrato che un’ampia percentuale di bambini affetti da NAFLD soddisfa lo standard diagnostico della sindrome metabolica, suggerendo che questi bambini svilupperanno diabete e malattie cardiovascolari in futuro.
Questa convinzione è stata supportata da uno studio condotto su una coorte svedese di 14 anni di pazienti con NAFLD diagnosticata tramite biopsie. All’inizio dello studio avevano una prevalenza del diabete del 9% e la maggior parte dei pazienti (78%) aveva sviluppato intolleranza al glucosio o diabete entro la fine del periodo di 14 anni [18].
Nello stesso studio, la sopravvivenza degli adulti con NAFLD diagnosticata mediante biopsia era inferiore a quella di un gruppo di controllo abbinato, in gran parte a causa della maggiore mortalità cardiovascolare [18].
Pertanto, gli operatori sanitari dovrebbero prestare maggiore attenzione all’identificazione precoce dei fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione NAFLD, utile per facilitare strategie mirate di prevenzione e trattamento.
| NAFLD e resistenza all’insulina |
Gli autori hanno scoperto che il rischio di insulino-resistenza nel gruppo NASH era significativamente più alto di quello nei gruppi ES e OS, e la resistenza all’insulina era un fattore di rischio per NASH dopo aggiustamento per fattori confondenti. Molti studi clinici suggeriscono che la resistenza all’insulina è sempre associata alla NAFLD negli adulti e nei bambini [30-33].
Uno studio sulla NAFLD comprovata dalla biopsia ha mostrato che il 95% dei bambini presentava resistenza all’insulina [34]. In uno studio sperimentale, Bugianesi e colleghi hanno scoperto che il tessuto adiposo è un sito importante per lo sviluppo della resistenza all’insulina, che può contribuire alla NAFLD [35]. Tuttavia, l’associazione tra resistenza all’insulina e NASH rimane poco chiara.
La patogenesi della NAFLD è la steatosi epatocitaria e il danno epatocitario, in cui la resistenza all’insulina gioca un ruolo importante nello sviluppo della NAFLD.
Quando la resistenza periferica all’insulina viene indotta nei pazienti con NAFLD, gli acidi grassi liberi sierici, sintetizzati attraverso la lipolisi del tessuto adiposo viscerale e dei grassi alimentari, fungono da fonte di trigliceridi epatici. La resistenza all’insulina agisce sui disordini metabolici indotti dagli acidi grassi liberi e dai mitocondri.
Il sovraccarico lipidico può anche reprimere i processi di ossidazione. Nel frattempo, con la produzione di specie reattive dell’ossigeno, vengono indotte citochine, cellule infiammatorie chemioattratte e cellule stellate epatiche attivate, che causano danni agli epatociti [36].
Pertanto, la resistenza all’insulina è coinvolta nella comparsa e nello sviluppo di NAFLD e NASH. A causa del ruolo centrale della resistenza all’insulina nel metabolismo del glucosio, i giovani con diagnosi di fegato grasso necessitano di ulteriori valutazioni per escludere il diabete o l’intolleranza al glucosio dovuta alla resistenza all’insulina.
| NAFLD e acido urico |
Un numero crescente di studi clinici ha dimostrato che l’iperuricemia è correlata alla NAFLD sia negli adulti che nei bambini [37-39]. In un recente studio sugli adolescenti, l’iperuricemia ha predetto in modo indipendente [OR 2,5, IC 95% (1,87-2,83)] la presenza di NASH dopo aggiustamento per potenziali fattori confondenti [40].
Uno studio sulla NAFLD comprovato da biopsia ha anche scoperto che maggiore è l’acido urico sierico, maggiore è il grado di steatosi lobulare e infiammazione [41]. Come negli studi precedenti, hanno confermato che i pazienti obesi con iperuricemia avevano un rischio più elevato di sviluppare NASH [OR 2,98, IC 95% (1,14-7,76)]. Studi sperimentali hanno osservato che l’incubazione delle cellule HepG2 con acido urico può aumentare i trigliceridi intracellulari.
I possibili meccanismi potrebbero essere che l’acido urico attiva lo stress mitocondriale, quindi attiva lo stress del reticolo endoplasmatico e attiva la proteina 1C legante l’elemento regolatore dello sterolo, mentre l’acido urico stimola il dominio pirinico della famiglia di recettori ACE-simili. NOD contenente 3 inflammasomi per regolare la steatosi epatica e la risposta infiammatoria nei pazienti con NAFLD [42, 43].
| Limitazioni del presente studio |
In primo luogo, gli autori non possono confermare che i pazienti con sospetta NASH abbiano un’epatologia anormale, quindi hanno scelto la combinazione di ultrasuoni e il doppio del limite superiore di ALT per definire la NASH, al fine di ridurre l’errore diagnostico.
In secondo luogo, in questo studio sono stati inclusi un totale di 428 bambini obesi, quasi il 70% erano maschi.
In terzo luogo, a causa della sua natura trasversale, la relazione causale tra NAFLD e fattori di rischio cardiovascolare non è stata completamente esplorata. Inoltre, negli studi futuri dovrebbero essere presi in considerazione altri potenziali fattori come la dieta, lo stile di vita e i fattori genetici familiari.
| Conclusione |
In questo studio, gli autori hanno studiato le caratteristiche cliniche della NAFLD e della NASH nei bambini con obesità, nonché le associazioni tra NAFLD e fattori di rischio metabolico in un singolo centro.
I risultati hanno indicato che la prevalenza della NASH nei bambini con obesità è associata a BMI-SD, sesso, resistenza all’insulina e iperuricemia elevati. Questi risultati evidenziano la necessità di un monitoraggio precoce e di strategie di prevenzione per i bambini obesi.
Sono necessari studi epidemiologici più prospettici e multicentrici per determinare la prevalenza e lo sviluppo della NAFLD nei bambini obesi in Cina.
