| Arrière-plan |
Avec l’augmentation des taux d’obésité infantile, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la maladie hépatique la plus courante chez les enfants dans le monde [1]. La prévalence de la NAFLD chez les enfants chinois était de 3,4 % [2]. La prévalence chez les enfants obèses et en surpoids était significativement plus élevée, variant entre 50 et 80 % [3].
La NAFLD peut évoluer d’une simple stéatose (SS) à une stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui conduit ensuite à une fibrose/cirrhose [4, 5]. Parmi les jeunes obèses atteints de NAFLD, 10 % souffrent de NASH, caractérisée par une inflammation et une expansion des hépatocytes dans le cadre d’une stéatose hépatique [1, 6-8].
Bien que la stéatose hépatique simple ait généralement une « évolution bénigne », la NASH peut évoluer vers une maladie hépatique terminale. Les enfants peuvent atteindre un stade nocif plus rapidement que les adultes [9]. Des cirrhoses hépatiques dues à la NAFLD ont été décrites chez l’enfant [10].
En plus des lésions intrahépatiques, la NAFLD a également de graves conséquences sur la santé au-delà du foie, associées à des troubles métaboliques, des maladies cardiovasculaires et une résistance à l’insuline (11, 12).
Parmi les patients atteints de NASH, la moitié des décès étaient dus à des maladies cardiovasculaires et à des tumeurs malignes [13, 14]. Par conséquent, l’identification précoce de la ScS et de la NASH est cruciale pour le traitement et le pronostic.
La biopsie hépatique est considérée comme la référence en matière de diagnostic de NAFLD, car elle peut faciliter la différenciation de la ScS et de la NASH chez les enfants et les adultes [15]. Cependant, il ne convient pas au dépistage des enfants en raison de son caractère invasif et de son coût. De plus, seule une petite partie du foie est examinée, ce qui peut entraîner des erreurs d’échantillonnage et des biais de sélection.
Une alternative qualitative et non invasive consiste à examiner la stéatose hépatique par échographie [15]. De plus, l’alanine transaminase sanguine (ALT) est un test sanguin peu coûteux, peu invasif, acceptable et universellement disponible.
La NAFLD est la cause la plus fréquente d’enzymes hépatiques élevées chez les patients des pays développés. La NASH est associée à une multiplication par deux de l’ALT chez les enfants obèses [15, 16].
Des études chez l’adulte ont démontré le lien entre NAFLD et troubles métaboliques [17]. Des études longitudinales chez l’adulte démontrent que les patients atteints de NAFLD ont une incidence plus élevée de diabète, de syndrome métabolique et de mortalité par rapport aux populations témoins appariées [18]. Cependant, les études sur les associations entre situations épidémiologiques, facteurs de risque et risque cardiovasculaire de NAFLD chez les enfants obèses sont limitées, notamment en Chine.
Les enfants traversent une période de croissance et de développement rapides et leurs changements physiopathologiques sont différents de ceux des adultes. Les enfants obèses d’aujourd’hui sont également exposés à l’obésité maternelle et à la résistance à l’insuline plus tôt qu’il y a plusieurs décennies.
Comme d’autres maladies du foie, la NAFLD est asymptomatique au stade initial et peut passer inaperçue auprès des médecins. Cette étude clinique vise à étudier les facteurs de risque possibles de NAFLD chez les enfants obèses dans la population chinoise, en particulier dans la ville de Nanjing.
| Méthodes |
> Sujets et critères d’inclusion
Cette étude a été menée à Nanjing, en Chine, à l’hôpital pour enfants de l’Université médicale de Nanjing. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique médicale de l’hôpital universitaire médical pour enfants de Nanjing (201412004.1).
Des enfants âgés de 6 à 16 ans ont été recrutés pour l’étude de septembre 2015 à avril 2018. L’étude a été menée sur des enfants obèses. Le critère d’inclusion était un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 95e percentile selon la classification IMC des enfants chinois.
Les critères d’exclusion étaient toute autre maladie endocrinienne, hépatite virale, maladies héréditaires et autres maladies infectieuses ou maladies chroniques.
Le stade pubertaire a été évalué sur la base de l’échelle de Tanner. Les enfants obèses ont été divisés en trois sous-groupes en combinant échographie et élévation de 2 fois l’ALT : groupe obésité simple (OS) avec foie normal à l’échographie, groupe stéatose simple (SS) avec stéatose hépatique à l’échographie et ALT <80. U/L et groupe NASH avec stéatose hépatique à l’échographie et ALT ≥80 U/L, selon l’étalon de référence à double valeur du laboratoire pour la fonction hépatique [15].
Le personnel de l’étude a fourni des informations orales et écrites aux parents/tuteurs. Les parents ou tuteurs de tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit avant l’inclusion dans l’étude.
Le consentement écrit a été obtenu de tous les enfants. Grâce à des entretiens avec les enfants et leurs parents, des enquêteurs expérimentés ont collecté des informations de base sur les enfants, notamment leurs antécédents de naissance, leurs antécédents familiaux et leurs modes de vie.
| Mesures anthropométriques |
Tous les participants ont subi des évaluations anthropométriques. La taille et le poids ont été mesurés par des chercheurs expérimentés utilisant des méthodes de mesure standardisées [19]. Une balance numérique (graduation 100 g) a été utilisée pour mesurer le poids et un pied à coulisse (graduation 1 mm) (Seca 704, Allemagne) a été utilisé pour mesurer la taille.
L’IMC a été calculé en divisant le poids corporel (en kilogrammes) par le carré de la taille (en mètres). Le score d’écart type de l’IMC (BMI-SD) a été calculé selon les valeurs de référence de l’OMS. Le tour de taille en fin d’expiration a été mesuré au niveau de l’ombilic, avec une règle souple non rétractable, à 0,1 cm près [20].
Le tour de taille (en centimètres) a été divisé par la taille (en centimètres) pour calculer le rapport taille/taille (WHR).
La graisse corporelle et les muscles squelettiques ont été mesurés avec InBody J20 (Biospace, Corée). Le pourcentage de graisse corporelle et le pourcentage de muscle squelettique ont été calculés. Après un repos tranquille de 10 minutes, la pression artérielle a été mesurée trois fois avec un sphygmomanomètre électronique (Omron HBP-1300) et la valeur moyenne a été prise.
| Test sanguin biochimique |
Il a été demandé à tous les sujets de jeûner toute la nuit pendant 12 heures avant le prélèvement sanguin le lendemain matin. Les analyses de laboratoire à jeun comprenaient le glucose, l’insuline, le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), les triglycérides, l’ALT et l’aspartate aminotransférase (AST).
| échographie abdominale |
Tous les sujets ont été examinés après 12 heures de jeûne nocturne. Une échographie hépatique a été réalisée par un échographiste afin d’établir un diagnostic selon au moins deux des critères suivants : échogénicité plus importante au niveau du foie qu’au niveau de la rate ou du rein ; système vasculaire hépatique oblitéré; atténuation élevée du signal [21].
| Définitions du syndrome métabolique et des facteurs de risque cardiovasculaire |
Le diagnostic de syndrome métabolique était défini par la présence d’au moins trois critères avec les seuils suivants [22] : obésité abdominale (tour de taille ≥ 90e centile du tour de taille des enfants de même âge et sexe [23], triglycérides élevés (≥1,47 mmol/L [130 mg/dL]) [24], faible taux de cholestérol HDL (<1,03 mmol/L [40 mg/dL]), tension artérielle élevée [pression artérielle systolique (PAS) ≥ 90e percentile de la PAS ou tension artérielle diastolique (PAD) ≥ 90e centile de la PAD des enfants du même âge, taille et sexe] et glycémie à jeun altérée (≥ 5,6 mmol/L [100 mg/L dL]).
En plus des facteurs du syndrome métabolique, la résistance à l’insuline a été définie selon le modèle d’évaluation de l’insulinorésistance de l’homéostasie (HOMA-IR), qui a été calculée comme étant l’insuline à jeun (mU/mL) × [glucose à jeun (mmol/L)/22,5] [25 ].
Le seuil d’insulinorésistance était défini comme ≥ 3,16, comme décrit dans la littérature [26]. L’hyperuricémie était définie comme un taux d’acide urique ≥ 357 umol/L [27].
| Analyse statistique |
Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SPSS version 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Les données quantitatives avec une distribution normale ont été exprimées en moyenne ± SD. Une ANOVA unidirectionnelle a été utilisée pour tester les différences entre les trois groupes, et plusieurs tests ont été analysés avec la méthode des différences les moins significatives.
Les données quantitatives présentant une distribution anormale ont été exprimées sous forme de médiane avec intervalle interquartile. Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour tester les différences entre les trois groupes et le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les groupes.
Des tests du chi carré ont été effectués pour détecter les différences de proportions, et la valeur du rapport de cotes (OR) et l’intervalle de confiance (IC) à 95 % ont été calculés. Une analyse de régression logistique dichotomique a été utilisée pour tester les facteurs de risque de NASH, et le OR ajusté et l’IC à 95 % ont été fournis. Le niveau de signification a été défini comme p <0,05.
| Résultats |
Caractéristiques démographiques et cliniques des participants
Au total, 428 enfants obèses ont été recrutés pour l’étude, dont 148 (34,6 %) atteints de SG, 235 (54,9 %) atteints de SS et 45 (10,5 %) atteints de NASH. Il n’y avait aucune différence significative en termes de classification d’âge ou de stade de Tanner entre les trois groupes.
Les indicateurs d’obésité tels que l’IMC, l’IMC-SD, le tour de taille et la graisse corporelle dans le groupe NASH étaient significativement plus élevés que ceux des groupes ES et OS, mais le pourcentage de muscles squelettiques dans le groupe NASH était significativement inférieur à celui des groupes ES et OS. . dans les autres groupes (p <0,001).
Le pourcentage de graisse corporelle et de RCA dans les groupes ES et NASH était significativement plus élevé que dans le groupe OS, mais il n’y avait pas de différence significative entre les deux premiers groupes, ce qui indique que ces deux mesures anthropométriques n’étaient pas en mesure de bien distinguer le spectre de la NAFLD. .
| Comparaison des paramètres biochimiques chez les enfants obèses avec ou sans NAFLD |
Les enfants du groupe NASH présentaient des enzymes hépatiques plus élevées, notamment ALT et AST, indiquant des lésions hépatiques. Les niveaux de triglycérides étaient significativement plus élevés dans les groupes NASH et ES que dans le groupe OS. La concentration d’acide urique et les niveaux d’HOMA-IR impliqués dans la pathogenèse de la NAFLD ont été classés comme suit : OS < ES < NAFLD.
| Prévalence du syndrome métabolique et des facteurs de risque cardiovasculaire chez les enfants atteints de NAFLD par rapport aux enfants sans NAFLD |
Les taux de survenue du syndrome métabolique dans les groupes NASH et SS étaient significativement plus élevés que dans le groupe OS (53,3, 49,8 % vs 19,6 %, p < 0,001).
Les enfants atteints de NASH présentaient une tension artérielle et des triglycérides significativement élevés par rapport aux enfants du groupe OS, mais il n’y avait aucune différence dans la fréquence de l’obésité abdominale, de faibles taux de HDL et d’altération de la glycémie à jeun lorsque des seuils dichotomiques étaient utilisés entre les groupes.
Des investigations ultérieures ont indiqué que la prévalence de la résistance à l’insuline (38,5 % / 46,8 % / 68,9 %) et de l’hyperuricémie (45,9 % / 68,5 % / 86,7 %) était systématiquement plus élevée du groupe OS au groupe ES en passant par le groupe NASH, respectivement (p <0,001).
La progression de la NAFLD était positivement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire et au syndrome métabolique chez ces enfants obèses. Tous les enfants des groupes SSc et NASH présentaient au moins un facteur de syndrome métabolique.
De plus, la distribution des caractéristiques du syndrome métabolique chez les enfants des groupes NASH et ES était significativement (p < 0,001) décalée vers la droite, avec plus de caractéristiques présentes que chez les enfants obèses du groupe OS.
| Corrélation de la NASH avec l’obésité ou les risques métaboliques |
Après ajustement pour toutes les autres variables chez les enfants obèses, les risques de souffrir de NASH étaient significativement plus élevés chez ceux souffrant d’obésité sévère (IMC-SD ≥ 3) (OR 2,56 ; IC à 95 % 1,06–6,17) par rapport à ceux souffrant d’obésité légère, les hommes (OR 4,94 ; IC à 95 % : 1,41-17,35) par rapport aux femmes, celles souffrant d’hyperuricémie (OR 2,98 ; IC à 95 % 1,14-7, 76) par rapport à celles sans hyperuricémie et celles présentant une résistance à l’insuline (OR 2,71 ; IC à 95 % 1,29 à 5,69) par rapport aux personnes sans résistance à l’insuline.
| Discussion |
> Caractéristiques cliniques de la NAFLD chez les enfants obèses
Dans le contexte de l’épidémie d’obésité infantile en Chine, le taux de NAFLD est devenu de plus en plus grave au cours des 20 dernières années. Dans cette étude portant sur 428 enfants obèses, 54,9 % souffraient de NAFLD et 10,5 % de NASH. De plus, les enfants atteints de NAFLD présentaient un risque plus élevé de syndrome cardiovasculaire et métabolique que ceux sans NAFLD.
L’obésité sévère, le sexe, l’hyperuricémie et la résistance à l’insuline sont des facteurs de risque de NASH chez les enfants obèses. Les preuves cliniques indiquent que les enfants atteints de NAFLD connaissent une incidence et une mortalité accrues des maladies cardiovasculaires à l’âge adulte [9]. Par conséquent, l’identification précoce des caractéristiques cliniques est particulièrement importante pour les enfants chinois atteints de NAFLD et de NASH, à la lumière de l’épidémie actuelle d’obésité.
En raison des différences dans les critères diagnostiques, la sélection de la population et l’origine ethnique, la prévalence rapportée de la NAFLD varie considérablement dans la littérature [3]. Une méta-analyse d’études épidémiologiques chez l’enfant a montré que la prévalence moyenne de la NAFLD était de 7,6 % dans les études en population générale et de 34,2 % dans les études sur les enfants obèses [3].
En raison des limites des méthodes de diagnostic invasives de la NASH, il manque actuellement des études de population sur la NASH. Une étude communautaire récente a rapporté que 193 sujets (55 %) ont reçu un diagnostic de NAFLD et 105 sujets (30 %) ont reçu un diagnostic de NASH par biopsie [16].
Dans l’étude des auteurs, l’incidence de la NAFLD chez les enfants obèses était de 65,4 %, ce qui était plus élevé que d’autres rapports, et l’incidence de la NASH était de 10,5 %. Le risque de NASH chez les enfants gravement obèses (IMC-SD ≥ 3) était 2,56 fois plus élevé que chez les enfants légèrement obèses (2 ≤ IMC-SD <3). Ces résultats soulignent que l’obésité reste un déclencheur important de la NAFLD, bien que la NAFLD et la NASH puissent être trouvées dans la population à IMC normal.
Dans le même temps, les résultats des auteurs ont montré que l’incidence de la NASH chez les hommes était significativement plus élevée que chez les femmes (14 % contre 2,4 %) et que le sexe restait un facteur de risque de NASH après ajustement en fonction de l’âge. , l’obésité et d’autres composantes du syndrome métabolique (OR = 4,94, IC à 95 % (1,41-17,35)).
La différence entre les sexes dans la répartition de la NASH est similaire aux résultats chez les adultes. Cependant, les raisons de cette situation ne sont pas claires jusqu’à présent. Il est possible que la graisse distribuée soit plus susceptible de s’accumuler dans les viscères des hommes, ce qui est plus susceptible de provoquer des troubles métaboliques que la graisse sous-cutanée, et que les œstrogènes puissent améliorer la sensibilité des tissus à l’insuline. adipeux chez la femme [28].
| NAFLD, risque cardiovasculaire et syndrome métabolique |
Dans la présente étude, les enfants atteints de NAFLD présentaient un risque cardiovasculaire plus élevé et davantage de syndromes métaboliques que les enfants obèses sans NAFLD. Ce résultat est cohérent avec celui rapporté dans une précédente analyse cas-témoins [11].
Les enfants atteints de NAFLD étaient plus susceptibles de développer une glycémie, une insuline, des triglycérides et un cholestérol HDL anormaux que les enfants sans NAFLD du même âge, du même sexe et du même IMC (11). Une étude incluant 400 enfants obèses a également révélé qu’une échographie hépatique anormale était associée à un dysfonctionnement systolique et diastolique [29].
Le syndrome métabolique est un ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire qui peuvent mieux prédire le diabète et les maladies cardiovasculaires que n’importe quel composant individuel. De plus en plus de preuves ont montré qu’une grande proportion d’enfants atteints de NAFLD répondent aux normes diagnostiques du syndrome métabolique, ce qui suggère que ces enfants développeront un diabète et des maladies cardiovasculaires à l’avenir.
Cette croyance a été étayée par une étude portant sur une cohorte suédoise de 14 ans de patients atteints de NAFLD diagnostiqués par biopsies. Là, ils avaient une prévalence du diabète de 9 % au début de l’étude, et la majorité des patients (78 %) avaient développé une intolérance au glucose ou un diabète à la fin de la période de 14 ans [18].
Dans la même étude, la survie des adultes atteints de NAFLD diagnostiquée par biopsie était inférieure à celle d’un groupe témoin apparié, en grande partie en raison d’une mortalité cardiovasculaire plus élevée [18].
Par conséquent, les professionnels de santé devraient accorder plus d’attention à l’identification précoce des facteurs de risque cardiovasculaire dans la population NAFLD, ce qui est utile pour faciliter les stratégies de prévention et de traitement ciblées.
| NAFLD et résistance à l’insuline |
Les auteurs ont constaté que le risque de résistance à l’insuline dans le groupe NASH était significativement plus élevé que celui des groupes ES et OS, et que la résistance à l’insuline était un facteur de risque de NASH après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion. De nombreuses études cliniques suggèrent que la résistance à l’insuline est toujours associée à la NAFLD chez les adultes et les enfants [30-33].
Une étude sur la NAFLD prouvée par biopsie a montré que 95 % des enfants présentaient une résistance à l’insuline [34]. Dans une étude expérimentale, Bugianesi et ses collègues ont découvert que le tissu adipeux est un site important pour le développement de la résistance à l’insuline, qui peut contribuer à la NAFLD (35). Cependant, le lien entre la résistance à l’insuline et la NASH reste flou.
La pathogenèse de la NAFLD est la stéatose et la lésion des hépatocytes, dans lesquelles la résistance à l’insuline joue un rôle important dans le développement de la NAFLD.
À mesure que la résistance périphérique à l’insuline apparaît chez les patients atteints de NAFLD, les acides gras libres sériques, synthétisés par lipolyse du tissu adipeux viscéral et des graisses alimentaires, servent de source de triglycérides hépatiques. La résistance à l’insuline agit sur les troubles métaboliques induits par les acides gras libres et les mitochondries.
La surcharge lipidique peut également réprimer les processus d’oxydation. Pendant ce temps, avec la production d’espèces réactives de l’oxygène, des cytokines, des cellules inflammatoires chimioattirées sont induites et des cellules étoilées hépatiques sont activées, causant toutes des dommages aux hépatocytes (36).
La résistance à l’insuline est donc impliquée dans l’apparition et le développement de la NAFLD et de la NASH. En raison du rôle central de la résistance à l’insuline dans le métabolisme du glucose, les jeunes chez qui on a diagnostiqué une stéatose hépatique nécessitent une évaluation supplémentaire pour exclure le diabète ou l’intolérance au glucose due à la résistance à l’insuline.
| NAFLD et acide urique |
Un nombre croissant d’études cliniques ont montré que l’hyperuricémie est liée à la NAFLD tant chez l’adulte que chez l’enfant [37-39]. Dans une étude récente menée auprès d’adolescents, l’hyperuricémie prédisait de manière indépendante [OR 2,5, IC 95 % (1,87–2,83)] la présence de NASH après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels [40].
Une étude NAFLD prouvée par biopsie a également révélé que plus l’acide urique sérique est élevé, plus le degré de stéatose lobulaire et d’inflammation est élevé [41]. Comme dans des études précédentes, ils ont confirmé que les patients obèses présentant une hyperuricémie présentaient un risque plus élevé de développer une NASH [OR 2,98, IC à 95 % (1,14-7,76)]. Des études expérimentales ont observé que l’incubation de cellules HepG2 avec de l’acide urique peut augmenter les triglycérides intracellulaires.
Les mécanismes possibles pourraient être que l’acide urique active le stress mitochondrial, puis active le stress du réticulum endoplasmique et active la protéine de liaison à l’élément régulateur des stérols 1C, tandis que l’acide urique stimule le domaine pyrine de la famille des récepteurs de type ACE. NOD contenant 3 inflammasomes pour réguler la stéatose hépatique et la réponse inflammatoire chez les patients atteints de NAFLD (42, 43).
| Limites de la présente étude |
Premièrement, les auteurs ne peuvent pas confirmer que les patients suspectés de NASH présentent une hépatologie anormale. Ils ont donc choisi la combinaison de l’échographie et de deux fois la limite supérieure de l’ALT pour définir la NASH, afin de réduire les erreurs de diagnostic.
Deuxièmement, un total de 428 enfants obèses ont été inclus dans cette étude, dont près de 70 % étaient des garçons.
Troisièmement, en raison de sa nature transversale, la relation causale entre la NAFLD et les facteurs de risque cardiovasculaire n’a pas été entièrement explorée. En outre, d’autres facteurs potentiels tels que l’alimentation, le mode de vie et les facteurs génétiques familiaux devraient être pris en compte dans les études futures.
| Conclusion |
Dans cette étude, les auteurs ont étudié les caractéristiques cliniques de la NAFLD et de la NASH chez les enfants obèses, ainsi que les associations entre la NAFLD et les facteurs de risque métaboliques dans un seul centre.
Les résultats ont indiqué que la prévalence de la NASH chez les enfants obèses est associée à un IMC-SD élevé, au sexe, à la résistance à l’insuline et à l’hyperuricémie. Ces résultats mettent en évidence la nécessité de stratégies de surveillance et de prévention précoces pour les enfants obèses.
Des études épidémiologiques prospectives et multicentriques sont nécessaires pour déterminer la prévalence et le développement de la NAFLD chez les enfants obèses en Chine.
