L’integrità e la funzione dei globuli rossi (RBC) sono vitali per la salute neonatale perché i globuli rossi consentono il trasporto di ossigeno ai tessuti e quindi supportano il metabolismo aerobico di tutti i sistemi di organi del neonato. Inoltre, l’anemia è l’anomalia ematologica più comune nelle unità di terapia intensiva neonatale.1
I neonati prematuri, in particolare, sono ad alto rischio di sviluppare anemia per diversi motivi, tra cui anemia da prematurità, perdita di sangue iatrogena, nutrizione non ottimale e perdite associate a scompenso clinico come la sepsi.2 L’anemia nel neonato è definita come un valore di emoglobina o concentrazione dell’ematocrito superiore a 2 deviazioni al di sotto della media normale per l’età postnatale.
Sebbene l’anemia fisiologica del neonato e l’anemia della prematurità siano le cause più comuni di anemia neonatale, i neonatologi dovrebbero prestare attenzione alle ulteriori cause di anemia e altri disturbi dei globuli rossi causati da comorbilità associate e ottimizzare il loro trattamento.3 È prudente che i medici della terapia intensiva neonatale acquisiscano familiarità con l’ematopoiesi fetale e la sua regolazione, nonché i disturbi ereditari dei globuli rossi.
Concettualmente, l’anemia può essere suddivisa in casi di produzione inadeguata di GR, aumentata distruzione di GR o perdita di sangue intero (quest’ultima eziologia non rientra nell’ambito di questo articolo).
L’anemia secondaria alla produzione non ottimale di GR è spesso dovuta a disturbi genetici congeniti. Questa alterazione può verificarsi nelle cellule progenitrici che causano la pancitopenia (p. es., anemia di Fanconi [FA], sindrome di Shwachman-Diamond (SSD), sindrome da trombocitopenia con assenza di radio [TAR]) o nella specifica linea cellulare della pancitopenia. eritrociti (ad esempio, anemia di Diamond-Blackfan [DBA]).
Risultato della struttura anomala dei globuli rossi (p. es., sferocitosi ereditaria [EsH], ellissocitosi ereditaria [ElH], anemia falciforme) o funzione enzimatica anomala (p. es., deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD], di piruvato chinasi [PK]) nell’anemia dovuta a globuli rossi malformati o scarsamente adattati che vengono eliminati più rapidamente dalla circolazione. Le variazioni nell’eziologia sottostante alla funzione alterata dei globuli rossi hanno diverse patologie associate e prognosi del trattamento.
L’obiettivo di questo articolo è quello di rivedere la normale eritropoiesi neonatale e la sua regolazione genetica, evidenziare le caratteristiche chiave delle eziologie genetiche sottostanti, riassumere l’approccio alla diagnosi dei disturbi GR ereditari e delineare le fasi appropriate per la gestione.
| Panoramica dell’eritropoiesi |
L’eritropoiesi è il processo mediante il quale si formano i globuli rossi o gli eritrociti.
I siti dell’eritropoiesi variano durante la gestazione, iniziando nel sacco vitellino (da 3 a 8 settimane di gestazione) per poi spostarsi al fegato (da 6 a 30 settimane di gestazione) e alla milza (da 9 a 28 settimane di gestazione). Alla 28a settimana di gestazione, il midollo osseo diventa il sito primario dell’eritropoiesi.4
La formazione dei GR nell’embrione iniziale inizia con le cellule mesodermiche del sacco vitellino ed è nota come eritropoiesi primitiva. Tutta la successiva formazione di globuli rossi inizia con cellule staminali emopoietiche ed è nota come eritropoiesi definitiva. Le cellule staminali emopoietiche si differenziano in eritrociti in più fasi.
Gli eritrociti maturi non contengono nuclei o organelli, quindi la sintesi dell’emoglobina avviene nelle cellule precursori. La maturazione dei precursori degli eritrociti comporta la proliferazione attraverso la divisione cellulare, l’aumento della sintesi dell’emoglobina, la diminuzione delle dimensioni delle cellule, la degenerazione dei nuclei e la diminuzione dell’RNA citoplasmatico.5
> Sintesi dell’emoglobina
L’emoglobina è un tetramero composto da 4 catene globiniche, ciascuna contenente una molecola di eme.
Ciascuna molecola dell’eme è un anello di protoporfirina con ferro (Fe2+) al centro, che facilita il legame reversibile dell’ossigeno.6 Esistono 6 tipi di catene globiniche. I geni che codificano la globina α (HBA1, HBA2) e la globina ƺ (HBZ) sono localizzati sul cromosoma 16. I geni che codificano la globina β (HBB), la globina γ (HBG1, HBG2), la globina δ (HBD) e Le ‑globine (HBE1) si trovano sul cromosoma 11. L’espressione di questi geni varia durante lo sviluppo embrionale e fetale e danno origine a diversi tipi di emoglobina, in un processo noto come cambiamento dell’emoglobina. L’HbF è l’emoglobina fetale primaria. Alla fine della gestazione fetale, la produzione di HbF diminuisce e inizia la produzione di HbA. L’HbA1c diventa l’emoglobina dominante 6 mesi dopo la nascita.7
> Regolazione dell’eritropoiesi
L’eritropoietina (EPO) è un ormone prodotto dal rene che agisce sul midollo osseo per regolare positivamente l’eritropoiesi.
L’ipossia provoca un aumento della produzione di EPO . L’EPO si lega al suo recettore, EPOR, provocando una cascata di eventi che consente il rilascio precoce dei reticolociti dal midollo osseo, diminuisce il tempo richiesto per la maturazione dei globuli rossi e previene la morte degli eritrociti. Molti fattori di trascrizione svolgono un ruolo chiave nella regolazione dell’eritropoiesi. Alcuni di questi includono GATA1, LDB1, FOG1, SCL/TAL1 e LMO2.5,8
| Revisione delle singole sindromi/condizioni |
Le malattie congenite dei globuli rossi possono essere suddivise in sindromi da insufficienza del midollo osseo, emoglobinopatie, anemia sideroblastica, difetti della membrana dei globuli rossi e difetti degli enzimi dei globuli rossi.
> Sindromi da insufficienza midollare
Le sindromi da insufficienza del midollo osseo sono disturbi che portano alla diminuzione della produzione di una o più linee cellulari.
Tutti i disturbi qui discussi comportano una ridotta produzione di globuli rossi, che si manifesta come anemia. Queste sindromi aumentano la predisposizione allo sviluppo di tumori maligni più avanti nella vita, quindi la diagnosi precoce è fondamentale per garantire un’adeguata sorveglianza delle persone colpite.
Anemia di Fanconi
L’anemia di Fanconi (FA) (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM]: 227650, 300514, 227645, 614082, 617244 e altri) è una malattia caratterizzata da instabilità cromosomica. Circa un terzo dei pazienti con AF non mostra caratteristiche fenotipiche, il che può rappresentare una sfida diagnostica. Nei pazienti che presentano caratteristiche cliniche, l’espressione può essere variabile. Le anomalie possono includere restrizione della crescita intrauterina, anomalie scheletriche (p. es., malformazioni del pollice, scoliosi), depigmentazione cutanea, anomalie genito-urinarie, difetti cardiaci, atresia intestinale, microcefalia e idrocefalo.9
Le mutazioni si verificano in 1 dei 21 geni, inclusi FANCA (il più comune), FANCC e FANCG. La trasmissione è autosomica recessiva, ad eccezione di FANCB (che è recessiva legata all’X) e FANCR (che è autosomica dominante). Il meccanismo attraverso il quale le mutazioni del gene AF provocano la malattia è ancora in fase di studio.10
I risultati di laboratorio comprendono pancitopenia, reticolocitopenia, midollo osseo ipocellulare e occasionalmente livelli elevati di emoglobina (Hb)F. La diagnosi di AF viene effettuata mediante l’analisi della rottura cromosomica, che dimostra un aumento del danno al DNA in presenza di agenti cross-reattivi. Molti pazienti con AF sviluppano tumori maligni nelle prime 3 decadi di vita e la maggior parte presenta insufficienza midollare entro i 40 anni di età. Il trattamento di supporto comprende trasfusioni, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi. Il trattamento curativo prevede il trapianto di cellule staminali emopoietiche.11
Anemia di Diamond-Blackfan
L’anemia di Diamond-Blackfan (DBA) (OMIM: 105650, 612562, 613309 e altri) è un’aplasia pura dei globuli rossi caratterizzata da una diminuzione dei precursori degli eritrociti con valori rimanenti normali nel midollo osseo. Circa il 50% dei pazienti presenta anomalie craniofacciali (p. es., labio-palatoschisi), anomalie del pollice e difetti cardiaci.12 L’ADB è causato da mutazioni nei geni che codificano per le proteine ribosomiali.
Sono coinvolti almeno 17 geni, tra cui RPS19 (il più comune), RPL11 e RPS26. La trasmissione è prevalentemente autosomica dominante e raramente recessiva legata all’X. I risultati di laboratorio comprendono anemia macrocitica e reticolocitopenia. La valutazione del midollo osseo può differenziare l’ADB da altre sindromi da insufficienza del midollo osseo a causa del numero normale di cellule mieloidi (precursori dei globuli bianchi) e megacariociti (precursori delle piastrine). La sua gestione prevede trasfusioni di globuli rossi e corticosteroidi. Il trapianto di midollo osseo è curativo e può migliorare i risultati.11
Sindrome di Shwachman-Diamond
La sindrome di Shwachman-Diamond ( SDS) (OMIM: 260400, 617941) è una rara malattia congenita descritta da Shwachman et al. nel 1964 come sindrome da insufficienza pancreatica e disfunzione del midollo osseo.13 Questo disturbo è caratterizzato dalla sua eterogeneità genetica con 2 forme principali attualmente distinte.14,15 La SDS è caratterizzata da un coinvolgimento multiorgano e sistemico, la cui manifestazione predominante è l’insufficienza pancreatica esocrina. , anomalie scheletriche e insufficienza del midollo osseo.16
Altre manifestazioni di SDS comprendono anomalie scheletriche come distrofia toracica, problemi neurocognitivi ed epatomegalia.17 Sebbene la neutropenia sia l’anomalia ematologica più comune nella SDS, anche l’anemia aplastica e la macrocitosi possono essere tra i sintomi presenti.18,19 SDS Si verifica raramente. nei neonati. In questi rari casi, le tipiche manifestazioni neonatali comprendono infezioni acute gravi, anemia aplastica e ritardo della crescita secondario a insufficienza pancreatica esocrina.18,20,21 I livelli di grasso fecale possono aumentare a causa del malassorbimento. Diminuzioni di altri biomarcatori sierici come il tripsinogeno e l’isoamilasi possono essere osservate più avanti nella vita.22
Sono state sviluppate tabelle di crescita specifiche per la SDS per i pazienti affetti.23 L’anemia nella SDS può variare da intermittente o clinicamente asintomatica a grave, richiedendo trasfusione di globuli rossi. I pazienti affetti da SDS corrono un rischio permanente di trasformazione maligna, in genere mielodisplasia o leucemia mieloide acuta.18 La diagnosi viene effettuata in base alla presenza di caratteristiche cliniche e può essere confermata da test genomici completi o con test genetici mirati.17 18
La gestione comprende G-CSF per la neutropenia, trasfusione di globuli rossi per l’anemia e sostituzione degli enzimi pancreatici.11 Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è l’unico trattamento per la pancitopenia grave, la sindrome mielodisplastica o la trasformazione leucemica.16
Sindrome da trombocitopenia radio-assente (TAR).
La sindrome trombocitopenia con assenza di raggi (TAR) (OMIM: 274000) è una malattia genetica rara caratterizzata, come indica il nome, da una ridotta conta piastrinica e dall’assenza di raggi.24 La malattia ha una trasmissione autosomica recessiva ed è causata dall’eterozigosità composta da una rara mutazione nulla nel gene RBM8A sul cromosoma 1, regione q21.25 L’anemia aplastica è una possibile manifestazione della linea eritroide nella sindrome TAR; tuttavia, non si verifica frequentemente nei neonati. La presenza dei pollici aiuta a differenziare la sindrome TAR dalla AF.26
Discheratosi congenita
La discheratosi congenita (DC; OMIM: 127550, 613989, 613990, 615190, 616553, 613987, 224230, 616353, 613988, 305000) è una malattia rara caratterizzata da anomalie mucocutanee e pancitopenia dovute a insufficienza del midollo osseo. La classica triade osservata è costituita da pigmentazione cutanea anomala, unghie distrofiche e leucoplachia orale.27 I pazienti con malattia di Crohn presentano mutazioni in uno di diversi geni. L’ereditarietà è recessiva legata all’X (gene DKC1), autosomica dominante (geni TERC, TERT o TINF2) o autosomica recessiva (geni TERT, RTEL1, ACD, NHP2, NOP10, PARN o WRAP53). Queste mutazioni coinvolgono il complesso della telomerasi, necessario per la sintesi e il mantenimento delle ripetizioni dei telomeri alle estremità dei cromosomi per garantire la sopravvivenza cellulare. I risultati di laboratorio comprendono pancitopenia, reticolocitopenia, macrocitosi e occasionalmente aumento dell’HbF.
La diagnosi può essere effettuata con test genetici per mutazioni note o citometria a flusso, fluorescenza e ibridazione in situ di sottogruppi di globuli bianchi, che mostreranno telomeri accorciati. La maggior parte dei pazienti affetti da malattia di Crohn muore a causa di complicazioni derivanti dall’insufficienza del midollo osseo. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche non è necessariamente curativo dato l’alto rischio di fibrosi polmonare fatale e complicanze vascolari.11
> Emoglobinopatie
Le emoglobinopatie sono causate da mutazioni nei geni coinvolti nella sintesi dell’emoglobina.
Si dividono in 2 gruppi principali: sindromi talassemiche ed emoglobine anomale (note anche come varianti strutturali dell’emoglobina). Nelle sindromi talassemiche, le mutazioni portano ad una diminuzione del tasso di sintesi dell’emoglobina, ma la struttura dell’emoglobina è normale. Nelle emoglobine anormali, le mutazioni causano cambiamenti nella struttura dell’emoglobina.
> Talassemie
Le talassemie sono causate dalla ridotta o assente sintesi delle catene globiniche e prendono il nome dal tipo di catena interessata.
L’interruzione della sintesi della catena globinica porta ad una ridotta sintesi dell’emoglobina. Le globine non interessate vengono sintetizzate a una velocità normale e lo squilibrio tra le catene α e β può causare danni ai precursori degli eritrociti. I dettagli della talassemia α e β sono discussi di seguito. I test di screening per la talassemia comprendono un emocromo completo, uno striscio di sangue periferico e studi del ferro (per escludere l’anemia da carenza di ferro). È possibile eseguire anche l’elettroforesi dell’emoglobina. La diagnosi definitiva può essere fatta con test genetici.27
β-talassemia. Nella β-talassemia (OMIM: 613985), le catene α in eccesso precipitano e formano corpi inclusi. Ciò porta allo stress ossidativo, al danno alle membrane cellulari e infine all’apoptosi dei precursori degli eritrociti. La morte di questi precursori è chiamata eritropoiesi inefficace. Il midollo osseo tenta di aumentare la produzione di globuli rossi, ma i globuli rossi che vengono creati contengono corpi inclusi e vengono sequestrati e distrutti dalla milza.
I pazienti affetti da β-talassemia possono essere asintomatici nel periodo fetale e fino a 6 mesi dopo la nascita a causa della predominanza di HbF (α2-γ2). Intorno ai 6 mesi di età, la produzione di γ-globina diminuisce e l’incapacità di sintetizzare la β-globina a causa di mutazioni porta a sintomi di anemia. Le globine γ e δ sono sovraregolate, ma ciò non è sufficiente a compensare la carenza di HbA (α2-β2). L’anemia provoca un aumento dell’EPO e la conseguente eritropoiesi inefficace che porta all’espansione del midollo osseo, all’assottigliamento della corteccia ossea, del ponte frontale e all’ematopoiesi extramidollare.
La β-talassemia è ereditata con modalità autosomica recessiva. Sono state scoperte quasi 300 mutazioni nel gene della β-globina e ulteriori mutazioni nei geni della globina δ e γ.
Per descrivere i geni della β-talassemia vengono utilizzate le seguenti convenzioni: β+ (diminuita produzione di globina), β0 (nessuna produzione di globina) e β (normale produzione di globina). La β-talassemia può essere classificata utilizzando 2 diversi sistemi di classificazione. Il primo sistema prende in considerazione la gravità del fenotipo in base alla quantità di β-globine funzionali.28,29 Il secondo sistema di classificazione si basa sulle esigenze trasfusionali: talassemia trasfusione-dipendente e talassemia non trasfusione-dipendente.
I pazienti che necessitano di trasfusioni a lungo termine sono a rischio di sovraccarico di ferro. L’accumulo di ferro porta alla deposizione nel fegato, nel cuore e nel pancreas, causando danni agli organi. I pazienti devono essere sottoposti a terapia ferrochelante oltre a ricevere trasfusioni. La deferoxamina è l’agente più comunemente usato. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche può curare la talassemia major.28
α-talassemia. Nell’α-talassemia (OMIM: 604131), l’incapacità di sintetizzare l’α-globina può causare effetti nell’utero perché il tipo principale di emoglobina intrauterina è l’HbF (α2-γ2). L’accumulo di γ-globine non porta a precipitazioni. Infatti le γ-globine possono formare tetrameri chiamati Hb Bart (γ4). Poiché le β-globine vengono prodotte più avanti nella gestazione, possono anche formare tetrameri chiamati HbH (β4). L’HbH può eventualmente precipitare e formare corpi inclusi, portando alla distruzione dei globuli rossi. Hb Bart e HbH hanno un’elevata affinità per l’ossigeno e pertanto comportano una diminuzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti.28
Esistono diverse forme di α-talassemia. L’α-talassemia minore (tratto) deriva da 2 geni disfunzionali e causa lieve anemia. L’α-talassemia intermedia, nota anche come malattia da HbH, deriva da 2 geni disfunzionali con funzione ridotta. La malattia da HbH generalmente non richiede trasfusioni, tranne nei casi di crisi emolitica. La forma più grave di α-talassemia si verifica quando le α-globine non vengono prodotte e viene chiamata sindrome da idrope fetale da Hb Bart. Solo i feti con Hb Bart sviluppano ipossia, insufficienza cardiaca e idrope fetale; coloro che sopravvivono alla nascita spesso necessitano di trasfusioni a lungo termine.28,30
> Emoglobine anormali
Le emoglobine anormali, o varianti strutturali dell’emoglobina, sono causate da mutazioni che portano a cambiamenti nella struttura dell’emoglobina.
Le mutazioni vengono ereditate con modalità autosomica codominante. Questo gruppo di disturbi può essere suddiviso in 4 categorie: (1) anemia falciforme, (2) emoglobine con ridotta stabilità (ad esempio, le varianti Brockton, Philadelphia e Peterborough che portano all’anemia emolitica; le varianti Hirosaki e Terre Haute che causano l’anemia emolitica e l’anemia di Heinz formazione del corpo), (3) emoglobine con alterata affinità per l’ossigeno (ad es., varianti ad alta affinità Kempsey, Hiroshima, York; varianti a bassa affinità Kansas, Beth Israel, St. Mandé) e (4) emoglobine che causano metaemoglobinemia (ad es. , varianti M-Iwate, M-Saskatoon).31,32 Questa revisione discute le anemia falciforme, la categoria più comune di emoglobine anomale.
Anemia falciforme (anemia falciforme). L’anemia falciforme (AD; OMIM: 603903) è un gruppo di malattie caratterizzate dalla produzione di HbS, dalla formazione di cellule falciformi e dai loro effetti su vari organi. L’HbS si verifica a causa di una mutazione nel gene della β-globina HBB sul cromosoma 11p15.4. La mutazione porta alla sostituzione dell’acido glutammico con la valina nell’aminoacido 6. La trasmissione è autosomica recessiva.33 I pazienti omozigoti per HbS (SS) presentano il fenotipo della malattia più grave. I pazienti eterozigoti, con 1 allele HbS in combinazione con un’altra mutazione della β-globina (come HbC o β-talassemia) presentano manifestazioni meno gravi della malattia.
Quando l’HbS viene deossigenato, viene esposta un’area idrofobica della catena dell’emoglobina. Altre molecole di HbS si legano insieme per nascondere le aree idrofobiche, creando così polimeri di HbS. Quando questi polimeri si allungano, distorcono la membrana dei globuli rossi, dandole una forma a falce. Le cellule falciformi non possono cambiare forma e quindi aumentano la viscosità del sangue e ostruiscono i capillari.34 La polimerizzazione e la falcizzazione possono essere reversibili con la riossigenazione dell’HbS. Questa attività ciclica può danneggiare le membrane dei globuli rossi e causare anemia emolitica cronica.31
La presentazione classica dell’AD è la crisi vaso-occlusiva, che si verifica più frequentemente nelle ossa, nei polmoni, nel fegato, nella milza, negli occhi, nel sistema nervoso centrale e nel tratto urogenitale. Può essere causato da acidosi, ipossia, disidratazione, infezioni, febbre e basse temperature. I bambini possono avere dolore ed edema alle mani e ai piedi, noto come sindrome mano-piede. L’intrappolamento del sangue nella milza può portare al sequestro splenico e alla perdita della funzione splenica nel tempo.35 Ciò predispone alle infezioni da organismi incapsulati, come Pneumococcus , Haemophilus e Salmonella.36
Le infezioni sono la causa di morte più comune nell’AD, soprattutto nei primi anni di vita. I pazienti possono anche sviluppare una sindrome toracica acuta, definita da febbre o sintomi respiratori insieme a infiltrati polmonari osservati alla radiografia del torace. Altre gravi complicanze dell’AD comprendono embolie grasse dovute a necrosi del midollo osseo, ipertensione polmonare, episodi aplastici (soprattutto con infezione da parvovirus), cardiomegalia, necrosi avascolare dell’anca, retinopatia e ictus.
I risultati dell’AD alla valutazione di laboratorio comprendono anemia normocitica, poichilocitosi, anisocitosi (con cellule falciformi, cellule bersaglio, eritrociti nucleati e corpi di Howell-Jolly) e reticolocitosi.35 L’anemia falciforme si verifica raramente nei neonati; Ciò è in gran parte dovuto al fatto che l’HbF non può copolimerizzare con l’HbS.37
Il rilevamento e la diagnosi precoce dell’AD sono essenziali per il riconoscimento della malattia e l’intervento immediato, poiché gli eventi e le complicanze dell’anemia falciforme possono iniziare già a 3 mesi di età. È importante evidenziare il fatto che la presentazione iniziale potrebbe essere un’infezione fatale o una crisi acuta di sequestro splenico.38
Negli Stati Uniti, tutti i neonati sono stati sottoposti a screening per l’AD dal 2006.39 Tre diverse tecnologie, cromatografia liquida ad alta prestazione, focalizzazione isoelettrica ed elettroforesi capillare, possono essere utilizzate per separare e quantificare i tipi di emoglobina da campioni di sangue essiccato o di sangue del cordone ombelicale. I campioni di neonati contengono principalmente HbF e una certa quantità di HbA. L’identificazione dell’HbS nel campione suggerisce l’AD e può essere confermata con altre modalità di test.40
Il trattamento dell’AD comprende misure per prevenire le crisi vaso-occlusive, come l’idratazione e l’evitare situazioni di scarso ossigeno (p. es., alta quota ed esercizio fisico intenso).
L’idrossiurea può aumentare la produzione di HbF e diminuire il numero di crisi vaso-occlusive. Durante una crisi vaso-occlusiva, l’analgesia è il cardine della terapia. La trasfusione di globuli rossi può ridurre il numero di cellule falciformi circolanti e migliorare il flusso sanguigno. Le trasfusioni isolate vengono eseguite nei casi di sequestro splenico, crisi aplastica e sindrome toracica acuta. I pazienti ad alto rischio o con storia di ictus vengono trattati con trasfusioni a lungo termine. I pazienti che necessitano di trasfusioni a lungo termine necessitano di una terapia ferrochelante per prevenire il sovraccarico di ferro. Sono cruciali la profilassi antibiotica con penicillina e l’inizio precoce della terapia antibiotica in caso di sospetta infezione. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è l’unica terapia curativa, ma il suo utilizzo è limitato dalla difficoltà di trovare donatori familiari HLA-compatibili.35,36,38
Tratto falciforme. I pazienti eterozigoti con un allele HbS e un allele α-globina normale presentano il tratto falciforme. Questi pazienti sono generalmente asintomatici, ma possono presentare sintomi lievi durante periodi di sforzo estremo.35 Il tratto falciforme fornisce protezione contro la malaria grave da Plasmodium falciparum . Ciò spiega perché l’allele HbS ha un’elevata prevalenza nell’Africa sub-sahariana, nel Mediterraneo, nel Medio Oriente e in India.38
> Anemia sideroblastica
L’anemia sideroblastica si riferisce ad un sottogruppo di disturbi del midollo osseo ereditari e acquisiti in cui il ferro si accumula in eccesso nei mitocondri dei precursori degli eritrociti. L’impatto fisiopatologico di questo difetto è il metabolismo anomalo del ferro da parte dei mitocondri. In definitiva, ciò si traduce in un grande aumento delle specie reattive dell’ossigeno che causano danni cellulari e infine la morte cellulare.41
Anemia sideroblastica legata all’X. L’anemia sideroblastica legata all’X (ASLX; OMIM: 300751) è dovuta alla presenza del piridossal fosfato sul cromosoma X come cofattore.44 Questo difetto enzimatico determina una sintesi inefficiente dell’eme, che a sua volta porta a un’eritropoiesi inefficace e a un sovraccarico sistemico di ferro.43
Le caratteristiche cliniche includono anemia, formazione di sideroblasti ad anello (precursori eritroidi con un anello perinucleare formato da mitocondri carichi di ferro) nel midollo osseo e sovraccarico sistemico di ferro.45 L’anemia nell’ASLX è altamente variabile e tipicamente microcitica e ipocromica, con una crescente distribuzione GR larghezza. Occasionalmente è stato osservato un importante dismorfismo eritrocitario (micro-, normo- e persino macrocitico).46 Come la maggior parte delle malattie recessive legate all’X, la maggior parte delle donne eterozigoti non mostra sintomi.
Tuttavia, occasionalmente le femmine eterozigoti possono essere colpite a causa di una lionizzazione distorta o di gravi mutazioni con perdita di funzione nel gene ALAS2 che determinano l’apoptosi dei precursori eritroidi mutati.47 La gestione comprende l’integrazione di piridossina ad alte dosi e terapie di riduzione. di ferro. La piridossina (vitamina B6), che diventa il cofattore del piridossal fosfato ALAS2, agisce per prolungare l’emivita di ALAS2. Tuttavia, la risposta è variabile.48
L’obiettivo primario delle terapie che riducono il ferro, come il salasso e la chelazione del ferro, è prevenire lo sviluppo di cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare, diabete e insufficienza cardiaca dovuta al sovraccarico di ferro.43
Sindrome di Pearson. La sindrome midollo-pancreas di Pearson (OMIM: 557000) è una rara malattia mitocondriale descritta per la prima volta da Howard Pearson e colleghi nel 1979.49 Ad oggi sono stati segnalati solo circa 150 casi.50 Questa sindrome deriva da delezioni sporadiche dei geni mitocondriali ND4, ND5, ND6 e CYTB. Questi geni codificano le subunità della nicotinammide adenina dinucleotide (NADH) deidrogenasi e del citocromo b, le proteine della membrana mitocondriale interna che fanno parte della catena di trasporto degli elettroni.51,52
Le mutazioni in questi geni causano una compromissione della fosforilazione ossidativa, portando a una carenza nella produzione di adenosina trifosfato (ATP), che a sua volta porta ad un aumento della glicolisi anaerobica e dell’acidosi lattica. Le caratteristiche cliniche includono anemia macrocitica e insufficienza pancreatica esocrina, nonché insufficienza epatica e renale.50 L’anemia è la caratteristica clinica più importante ed è tipicamente rigenerativa, con una bassa conta di reticolociti e di natura refrattaria, che richiede frequenti trasfusioni di sangue.49, 53
Le caratteristiche del midollo osseo suggestive della sindrome di Pearson comprendono l’ipocellularità e la presenza di vacuolizzazione citoplasmatica dei precursori mieloidi ed eritroidi, nonché di sideroblasti ad anello.54,55 Altri reperti ematologici comprendono neutropenia e trombocitopenia.50 L’insufficienza pancreatica esocrina è causata dalla fibrosi. e può causare malassorbimento e ritardo della crescita.53
Oltre all’acidosi lattica, altre anomalie biochimiche che possono verificarsi nei pazienti con sindrome di Pearson sono l’aumento dell’alanina plasmatica e la diminuzione dei livelli plasmatici di citrullina e arginina. Si ritiene che quest’ultima sia dovuta a una diminuzione dell’attività dell’ornitina transcarbamilasi.56 La gestione è di supporto con trasfusioni di sangue e G-CSF e con la correzione dell’acidosi metabolica.50 La prognosi è sfavorevole e i bambini spesso muoiono. nell’infanzia o nella prima infanzia.57
Le cause di morte sono solitamente l’insufficienza multiorgano, l’acidosi metabolica persistente e la setticemia.58 La disfunzione del midollo osseo si risolve nei sopravvissuti, ma sviluppano la sindrome di Kearns-Sayre caratterizzata da oftalmoplegia esterna, retinite pigmentosa e anomalie della conduzione cardiaca.53,59,60, 61
> Difetti della membrana dei globuli rossi
La membrana eritrocitaria richiede una composizione unica di lipidi e proteine per ottenere una forma biconcava flessibile, consentendo a queste cellule di resistere allo stress del trasporto attraverso il sistema circolatorio. Anomalie in uno qualsiasi di questi componenti chiave possono portare a malformazioni, con conseguente instabilità della membrana e aumento della lisi eritrocitaria.
sferocitosi ereditaria
La sferocitosi ereditaria (EsH) (OMIM 182900, 616649, 270970, 612653, 612690) costituisce un gruppo eterogeneo di malattie congenite dei globuli rossi descritte da Oskar Minkowski nel 1900.62 Queste malattie derivano da alterazioni dei geni ANK1, SPTB, SPTA1, SLC4A1 e
EBB42, che codificano rispettivamente per le proteine della membrana dei globuli rossi anchirina, β-spettrina, α-spettrina, banda 3 e proteina 4.2.63 È stato segnalato che i difetti dell’α-spettrina causano grave anemia, mentre i difetti dell’anchirina, banda 3 , e la proteina 4.2 sono state associate allo sviluppo di anemia da lieve a moderata.64 La struttura alterata delle proteine di membrana porta a una connessione imperfetta del citoscheletro della membrana interna al doppio strato lipidico esterno.65 Di conseguenza, gli eritrociti perdono la capacità di mantengono la caratteristica forma biconcava e assumono invece una forma sferica.66
Altre caratteristiche degli sferociti includono la diminuzione del volume corpuscolare medio, l’aumento della concentrazione media di emoglobina corpuscolare, l’assenza della regione centrale pallida e l’aumento della fragilità osmotica. I test che misurano l’emolisi (test di fragilità osmotica, test del glicerolo acidificato e test Pink) possono essere utilizzati come mezzo diagnostico di prima linea; tuttavia, la sensibilità di questi test è bassa.65
Il test di citometria a flusso con eosina-5’-maleimide (EMA) è stato utilizzato come test alternativo per la diagnosi di EsH con elevata sensibilità e specificità. Questo test si basa sulla marcatura dei globuli rossi con il colorante fluorescente EMA. Gli sferociti hanno un legame ridotto con il colorante rispetto ai globuli rossi normali e pertanto l’intensità della fluorescenza diminuisce.65,67
Le manifestazioni cliniche tipiche dell’SpH comprendono anemia con emolisi, reticolocitosi, ittero dovuto a iperbilirubinemia non coniugata, colelitiasi e splenomegalia.64 Il segno di presentazione più comune nei neonati affetti da SpH è l’ittero. L’anemia è presente in meno della metà dei neonati affetti da EsH mentre la splenomegalia viene raramente rilevata.
La gestione comprende il controllo dell’iperbilirubinemia con fototerapia ed exsanguinotrasfusione, se necessario. Un’anemia clinicamente significativa può trarre beneficio dalle trasfusioni di concentrati di globuli rossi.68 L’uso di EPO ricombinante è stato riportato con successo variabile.69,70,71 L’acido folico deve essere somministrato a pazienti con malattia moderata o grave. La splenectomia viene eseguita molto raramente durante il primo anno di vita.68
ellissocitosi ereditaria
L’ellittocitosi ereditaria (ElH) (OMIM 611804, 130600, 617948, 166900) comprende un gruppo eterogeneo di disturbi congeniti dei globuli rossi caratterizzati da eritrociti allungati, ovali o ellittici. Queste condizioni sono causate da alterazioni nei geni EPB41, SPTA1, SPTB e SLC4A1. Questi geni codificano rispettivamente per le proteine 4.1, α-spettrina, β-spettrina e banda 3. Un’altra forma di ElH è chiamata piropoichilocitosi ereditaria (PPH; OMIM 266140) ed è causata da un difetto nel gene SPTA1, che codifica per la proteina spettrina.72,73,74,75,76
Come si può vedere, i geni e le proteine influenzate nell’ElH si sovrappongono a quelli influenzati nell’SpH. Pertanto, i due gruppi di disturbi condividono molte caratteristiche cliniche. Il segno distintivo dell’ellissocitosi è la presenza di globuli rossi di forma ovale o ellittica nello striscio di sangue periferico.77
I neonati di solito presentano anemia emolitica transitoria e ittero. La trasfusione di globuli rossi e la fototerapia possono essere indicate nei casi di anemia e iperbilirubinemia gravi.78 La PPH è la forma più grave di ElH. Si verifica tipicamente nei neonati con anemia emolitica grave che persiste per tutta la vita.79 Le complicanze dell’emolisi, come la splenomegalia e la colelitiasi, sono comuni e possono richiedere la splenectomia.80,81
> Difetti enzimatici nei globuli rossi
Sebbene gli eritrociti siano privi di nucleo e di altri organelli, la ricca composizione enzimatica è vitale per il loro corretto funzionamento. La forma primaria di metabolismo negli eritrociti è la via Embden-Meyerhof, che richiede una piruvato chinasi (PK) funzionale affinché la cellula generi energia immagazzinata come ATP, glutatione e nucleotidi piridinici (NADH e nicotinammide adenina dinucleotide fosfato [NADPH). ]). Successivamente, la maggior parte del NADPH nei globuli rossi si forma attraverso il metabolismo del glucosio-6-fosfato, attivato dalla G6PD. Entrambi i processi metabolici devono essere intatti per un’adeguata formazione di energia cellulare. La formazione di NADPH mantiene anche livelli adeguati di glutatione ridotto, che protegge dal danno ossidativo.82
Deficit di G6PD
Il deficit di G6PD (OMIM: 300908) è stato descritto per la prima volta da Alving et al. nel 1956 in pazienti affetti da anemia emolitica indotta da primachina.83 La malattia ha un’eredità dominante legata all’X ed è causata da mutazioni nel gene G6PD situato nella regione q28 del cromosoma X.84
G6PD è un enzima interno presente in tutte le cellule del corpo umano. Partecipa alla via del pentoso fosfato e svolge un ruolo chiave nella difesa dai danni cellulari dovuti allo stress ossidativo. Il NADPH ridotto generato nella via del pentoso fosfato viene quindi utilizzato per convertire il glutatione ossidato al suo stato ridotto.85 I globuli rossi sono particolarmente vulnerabili all’ossidazione reattiva a causa della loro esposizione a grandi quantità di ossigeno, nonché della loro incapacità di sintetizzare nuove proteine come quelle mature cellule.86 La carenza di G6PD porta a uno stato di carenza di NADPH, all’incapacità di ridurre il glutatione ossidato e di conseguenza a un grave danno ossidativo.
Di conseguenza, ne consegue l’anemia emolitica.87 L’emolisi può essere causata dallo stress, da alcuni alimenti ricchi di sostanze ossidanti (ad esempio, fave) e da farmaci (ad esempio, chinino, sulfamidici), nonché da determinate esposizioni ambientali (ad esempio, naftalene o naftalina). ).88.89
Nei neonati, il deficit di G6PD comporta il rischio di sviluppare iperbilirubinemia indiretta e la necessità di fototerapia. Liu et al. hanno riferito che nei neonati con deficit di G6PD il rischio di iperbilirubinemia è 3,92 volte più alto e il rischio di fototerapia è 3,01 volte più alto rispetto ai neonati con G6PD normale.90 Il deficit di G6PD aumenta anche il rischio di kernittero. Pertanto, il 20,8% dei neonati inclusi nel registro dell’ittero nucleare presentava un deficit di G6PD rispetto alla prevalenza complessiva del deficit di G6PD negli Stati Uniti compresa tra il 4% e il 7%.91,92
La diagnosi può essere effettuata con l’analisi spettrofotometrica quantitativa o con un test rapido in fluorescenza che rileva la generazione di NADPH dal NADP. Durante il periodo di emolisi acuta, i risultati dei test di carenza di G6PD possono essere falsamente negativi a causa della lisi preferenziale delle cellule più vecchie con livelli inferiori di G6PD. Negli Stati Uniti i neonati non vengono regolarmente sottoposti a screening per il deficit di G6PD.
La pietra angolare della gestione del deficit di G6PD è l’evitamento di fattori di stress ossidativo.93 Nei neonati, è importante controllare l’ittero e prevenire l’ittero nucleare attraverso la fototerapia e, nei casi più gravi, la scambio trasfusionale.93,94,95
Carenza di piruvato chinasi
Il deficit di piruvato chinasi (PK) (OMIM: 266200) è un disturbo metabolico ereditario segnalato per la prima volta da Valentine et al. nel 1961.96 Questa malattia ha una trasmissione autosomica recessiva ed è causata da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene PKLR sul cromosoma 1, regione q22.97 La PK catalizza l’ultima fase della glicolisi: la conversione del fosfoenolpiruvato in piruvato con una resa di ATP.
La diminuzione della produzione di ATP crea un deficit nell’energia necessaria per mantenere l’integrità cellulare strutturale e funzionale con conseguente distruzione prematura delle cellule nella milza o nel fegato.98 Una carenza di PK porta anche all’accumulo di 2,3 -difosfoglicerato, la sostanza a monte metabolita della glicolisi, che porta ad uno spostamento della curva di dissociazione dell’ossigeno-emoglobina verso destra.99 Le caratteristiche cliniche nei neonati comprendono anemia e iperbilirubinemia. I sintomi possono essere eterogenei, a seconda del grado di deficit enzimatico e di emolisi.
Una grave carenza può portare ad anemia fetale e allo sviluppo di idrope fetale.100 Negli strisci di sangue periferico, gli eritrociti sono tipicamente normocromici. Si può osservare policromasia e presenza di echinociti (RBC con piccole proiezioni corneali). 101,102 La diagnosi definitiva viene effettuata utilizzando il dosaggio spettrofotometrico dell’attività PK degli eritrociti.103 Risultati falsi negativi possono essere osservati dopo trasfusioni recenti o rimozione incompleta di globuli bianchi o piastrine dal campione.
Inoltre, dati i livelli più elevati di PK nei reticolociti, in alcuni pazienti si possono osservare risultati falsi negativi dovuti alla reticolocitosi.98 Il trattamento comprende la gestione dell’iperbilirubinemia e dell’anemia. Può essere necessaria la fototerapia o, nei casi più gravi, la exsanguinotrasfusione.100 L’anemia grave può richiedere trasfusioni di sangue e splenectomia. Frequenti trasfusioni di sangue possono portare a un sovraccarico di ferro e alla necessità di chelazione del ferro.104
| Conclusione |
I disturbi ereditari della GR possono verificarsi in diversi periodi della vita, dalla gravidanza all’età adulta. La gravità della presentazione può anche variare ampiamente, da una disfunzione asintomatica a una grave disfunzione multisistemica che richiede interventi immediati.
Un’enfasi significativa dovrebbe essere posta sulle malattie genetiche con conseguente diminuzione della produzione di GR come AF, ADB, SDS e DC, poiché anche queste presentano anomalie anatomiche e comorbidità associate che richiedono trattamenti più specializzati.
Determinare l’eziologia sottostante attraverso una diagnosi tempestiva e una gestione tempestiva è fondamentale per migliorare i risultati nei neonati affetti da queste malattie.
Ai genitori dei bambini affetti dovrebbe essere fornita la consulenza genetica per stimare il rischio di recidiva e pianificare future gravidanze.
Un alto indice di sospetto e una vasta conoscenza medica aiuteranno a diagnosticare i disturbi congeniti GR in tempo utile e ad adottare misure di gestione adeguate per ridurre la morbilità e la mortalità.
| Commento |
L’integrità dei globuli rossi è vitale per la salute neonatale perché consentono l’apporto di ossigeno ai tessuti, supportando il metabolismo aerobico di tutti i sistemi di organi.
Sebbene l’anemia fisiologica del neonato e l’anemia della prematurità siano le cause più comuni di anemia neonatale, esistono ulteriori cause associate, tra cui i disturbi ereditari dei globuli rossi.
La conoscenza di questi disturbi congeniti consentirà un alto indice di sospetto per segni e sintomi compatibili, consentendo una diagnosi e un trattamento tempestivi per migliorare la salute del bambino e ridurre la morbilità e la mortalità.
